Sono molti gli stati infiammatori derivanti da infezioni comuni, tra cui la parodontite, a essere considerati potenziali promotori di aterogenesi, pertanto capaci di incrementare il rischio di eventi cardiocerebrovascolari (Mcv).

L’effetto diretto della parodontite sull’aterogenesi o sulla progressione dell’aterosclerosi sarebbe dovuto al passaggio dei patogeni parodontali dal cavo orale al sistema circolatorio. Abbiamo approfondito il tema della correlazione tra parodontite e patologie cardiovascolari con il professor Massimo De Sanctis, titolare della Cattedra di Parodontologia all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

Professor De Sanctis, la parodontite rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza delle malattie cardiovascolari?

La possibile associazione tra parodontite e malattia cardiovascolare aterosclerotica ha ricevuto molta attenzione negli ultimi 20 anni e sono stati condotti numerosi studi epidemiologici al riguardo. Pazienti affetti da malattia parodontale condividono molti fattori di rischio con i pazienti affetti da patologie cardiovascolari quali età, sesso, stato socio-economico, stress e fumo. Inoltre, una larga proporzione di pazienti che presentano parodontite è anche affetta da malattia cardiovascolare. Tali osservazioni suggeriscono che la malattia parodontale e l’aterosclerosi condividono tragitti eziologici simili o comuni.

Possiamo affermare, dunque, che la revisione della letteratura indica con sufficienti evidenze che la malattia parodontale è associata alle lesioni indotte dall’aterosclerosi?

Scannapieco nel 2002 ha condotto una revisione sistematica delle evidenze scientifiche identificando 31 studi su umano. Benché l’autore non abbia potuto eseguire alcuna metanalisi per le differenze negli outcomes dei diversi studi, tuttavia conclude che la parodontite può essere modestamente associata all’aterosclerosi, all’infarto del miocardio e ad altri eventi cardiovascolari.

Un consensus document dell’American Academy of Periodontology raccomanda: pazienti ed operatori sanitari dovrebbero essere informati circa il fatto che la terapia parodontale può prevenire l’inizio e la progressione delle malattie indotte dall’aterosclerosi. Successivamente alcune metanalisi hanno confermato tale associazione. Meurman e altri hanno evidenziato un incremento del 20% del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti affetti da parodontite; Vettore e Khader hanno riportato una stima del rischio relativo rispettivamente di 1,19 e 1,15. Queste metanalisi suggeriscono perciò un aumento modesto del rischio, ma statisticamente significativo. Recentemente alcuni studi epidemiologici che hanno coinvolto popolazioni di Stati Uniti d’America, Svezia, Finlandia e Cina hanno confermato questa tendenza. Beck e altri hanno dimostrato che individui con elevata perdita di attacco e assenza di molti denti mostravano elevata probabilità di patologia coronarica se comparati a individui con bassi livelli di perdita di attacco. Una seconda analisi della regressione indicava una significativa associazione tra parodontite severa e ispessimento delle arterie carotidee, tenendo conto di covarianti quali età, sesso, diabete mellito, alti livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi, ipertensione e fumo. Engebretson e altri hanno riportato dati relativi a un gruppo di 203 soggetti che non avevano avuto incidenti ischemici. All’inizio dello studio lo spessore medio delle placche carotidee era significativamente maggiore nei pazienti con malattia parodontale severa se confrontati con soggetti con minor perdita ossea. Successivamente gli autori hanno prelevato campioni di placca batterica e valutato la presenza di 11 batteri parodontali, evidenziando che i valori dell’intima-media aumentavano al crescere di ogni tertile del gruppo di batteri parodonto-patogeni (Actinobacillus actinomycetemcomitans, P. gingivalis, Preponema denticola, Tannerella forsythia). Pissinen e altri hanno monitorato la risposta anticorpale ad Actinobacillus actinomycetemcomitans e P. gingivalis in 6.950 soggetti per i quali erano disponibili i dati della patologia cardiovascolare. Confrontati con soggetti sieronegativi per questi patogeni, i soggetti sieropositivi dimostravano un odds ratio di 2,6 per la possibilità di un secondo incidente vascolare.
Molti studi su altre popolazioni hanno riportato dati simili, collegando la probabilità di episodi cardiovascolari con la presenza di patogeni parodontali. Nel 2012 un gruppo di lavoro dell’American Hearth Association ha condotto una revisione sull’argomento, concludendo che “la malattia parodontale è associata con la patologia vascolare aterosclerotica”. Questa revisione sistematica della letteratura aveva l’obiettivo di valutare le evidenze di associazione tra la perdita di attacco clinico e l’incidenza delle patologie cardiovascolari e aterosclerotiche. Le conclusioni di questo lavoro sono state che: “l’incidenza di malattia cardiovascolare è più alta nei pazienti con grave perdita d’attacco rispetto ai pazienti con condizioni parodontali meno gravi”.

Quali sarebbero gli effetti diretti della traslocazione dei patogeni parodontali dal cavo orale al sistema circolatorio?

È noto da moltissimo tempo che attività fisiologiche come la masticazione possono causare uno stato transitorio di batteriemia. Molte evidenze oggi dimostrano che attività quotidiane come spazzolarsi i denti, utilizzare il floss o attività terapeutiche come lo scaling e root planing, in pazienti affetti da parodontite, provocano una significativa batteriemia con passaggio di patogeni parodontali nel torrente ematico. Perciò l’inizio e la progressione della malattia aterosclerotica potrebbero essere accelerati nei pazienti con parodontite se microrganismi parodontali o i loro prodotti provocassero una risposta infiammatoria, contribuendo a disfunzione endoteliale, attrazione e maturazione dei monociti con incremento di uptake di lipidi. Bisogna sottolineare altresì che patogeni parodontali sono stati trovati nelle placche ateromatose carotidee.

Invece, del meccanismo indiretto attraverso cui la parodontite potrebbe contribuire alla patogenesi della malattia aterosclerotica cosa possiamo dire?

È largamente accettato che una delle componenti principali dell’aterosclerosi è costituita dal sistema immunitario e dalla risposta infiammatoria all’interno delle placche ateromatose. Questi cambiamenti promuovono interazioni con i monociti, provocando una migrazione dei leucociti nel tratto dell’intima della parete vascolare. Strie lipidiche costituite da LDL modificate, insieme a monociti e cellule dendridiche nell’intima, possono innescare e propagare la reazione infiammatoria. L’accumulo dei monociti nell’intima, infatti, rappresenta l’evento principale nello sviluppo della lesione aterosclerotica iniziale. Una volta penetrati nell’intima, i monociti maturano diventando macrofagi che esprimono i loro recettori di captazione e si riempiono di lipoproteine modificate. Nel citoplasma di queste cellule si accumula colesterolo che le trasforma in cellule schiumose. In questa trasformazione entrano in gioco numerosi fattori di crescita, tra i quali il principale sembra essere il fattore di stimolazione delle colonie macrofagiche. Anche i linfociti T partecipano alla patogenesi e agli eventi infiammatori che caratterizzano l’aterosclerosi. Queste cellule, infatti, entrano nella parete arteriosa e si uniscono ai macrofagi per la presenza di un elevato numero di fattori chemiotattici che interagiscono con i recettori dei linfociti T. Molte sostanze attive, come citochine e fattori di crescita, partecipano alla genesi di questi fenomeni, le principali delle quali sembrano essere: la molecola-1 per l’adesione vascolare, la proteina-1 chemioattrattante per i monociti, e il fattore di stimolazione per le colonie macrofagiche. Successivamente all’accumulo delle cellule schiumose e alla formazione delle strie adipose, l’accumulo di tessuto fibroso nei vasi caratterizza la lesione aterosclerotica avanzata che viene chiamata placca complessa. La produzione di fattori di crescita e di citochine (come il fattore di crescita derivato dalle piastrine) e la loro liberazione dalle cellule endoteliali o dai monociti stimolano la migrazione delle cellule della muscolatura liscia dalla tonaca media all’intima. Altri mediatori come l’interleuchina 1 stimolano le cellule della muscolatura liscia a produrre collagene interstiziale. Molte altre citochine prodotte dalla parete vascolare sono state individuate, come il tumor necrosis factor α, il tumor necrosis factor β, l’interleuchina 6. Benché l’accrescimento della placca aterosclerotica restringa anche in maniera significativa il lume vascolare, le principali complicanze come la trombosi coronarica e l’infarto del miocardio derivano dalla rottura delle placche aterosclerotiche e dalla successiva trombosi, molto più che dalla occlusione che queste operano; le arterie coronarie, infatti, possono per la maggior parte dilatarsi e compensare l’ostruzione parziale. Nella placca complessa, la capsula fibrosa che la ricopre protegge e separa il sangue dalla frazione lipidica presente al suo interno. Quando la capsula fibrosa si rompe, il sangue viene a contatto con la struttura lipidica e si forma una trombosi. L’infiammazione può interferire con la capsula fibrosa in due maniere: bloccando la formazione di nuovo collagene e stimolando la distruzione del collagene esistente. Per esempio, l’interferone γ prodotto dai linfociti T nella placca aterosclerotica inibisce la produzione di collagene, mentre il linfocita T promuove la distruzione del collagene esistente attraverso la produzione di interleuchina 1. Inoltre, il CD40 derivato dai linfociti T promuove la trombogenicità lipidica attraverso la stimolazione del fattore tissutale dei macrofagi. Questo fattore è un potente procoagulante e, quando esposto al fattore VII nel sangue, promuove la cascata della coagulazione e la formazione della trombosi. Numerosi studi hanno dimostrato incrementi della proteina C-reattiva e del fibrinogeno nei pazienti con malattia parodontale. Esperimenti con modelli animali dimostrano che infezioni con patogeni parodontali possono accelerare l’aterogenesi. In particolare, è stato evidenziato che P. gingivalis, somministrato a topi e maiali, in maniere e dosi diverse, incrementa l’aterosclerosi indipendentemente dai livelli di colesterolo e in questi modelli si evidenzia che sia la risposta dell’ospite che i fattori di virulenza propri di P. gingivalis possono concorrere a questo risultato. Poiché la malattia parodontale si caratterizza anche per una batteriemia di basso grado e in una endotossiemia nei pazienti affetti, è plausibile supporre che queste caratteristiche possano partecipare all’insorgenza e alla progressione della malattia cardiovascolare.

In ultimo, gli studi sui marker sierologici cosa hanno evidenziato?

Recentemente si è posta molta attenzione sul ruolo della proteina C-reattiva come fattore di rischio indipendente o predittore degli eventi cardiovascolari.

La proteina C-reattiva è prodotta dal fegato in risposta a infezioni o trauma. La proteina C-reattiva appare essere direttamente coinvolta nell’incremento della risposta infiammatoria innata attraverso l’induzione di fattori protrombotici e l’interferenza con la sintesi endoteliale dell’ossido nitrico.

Quando è stata confrontata con gli altri biomarkers sierici potenziali, la proteina C-reattiva si è dimostrata essere il singolo più forte predittore di rischio cardiovascolare in partecipanti apparentemente sani; numerosi studi hanno dimostrato incrementi della proteina C-reattiva e del fibrinogeno in pazienti con parodontite. Recentemente è stato dimostrato che pazienti trattati con scaling e root planning dimostravano una riduzione dei livelli sierici dei biomarker della malattia cardiovascolare, come la proteina C-reattiva e l’interleuchina-6. In particolare, pazienti che rispondevano clinicamente alla terapia in termini di riduzione di profondità delle tasche avevano un incremento della probabilità di avere una riduzione della proteina C-reattiva di quattro volte maggiore rispetto a pazienti con scarsa riduzione della profondità delle tasche.