Qui di seguito riportiamo lo stato dell’arte della conoscenza delle cellule T implicate nelle reazioni immunitarie con le relative citochine infiammatorie e alcuni ambiti di studio come la patogenesi della parodontite e delle lesioni peri-apicali. È inoltre inserita a scopo esemplificativo una recente pubblicazione che illustra una proposta di trattamento della parodontite tramite la modulazione della risposta dell’ospite con sostanze (acidi grassi Omega-3 e aspirina) che hanno già dimostrato azione terapeutica e anti-infiammatoria nel trattamento di altre patologie infiammatorie.
Una nuova citochina infiammatoria: ripensamento della malattia parodontale e del paradigma Th1/Th2 nel contesto delle cellule Th17 e IL-17
A new inflammatory cytokine on the block: Re-Thinking periodontal disease and the Th1/Th2 paradigm in the context of Th17 cells and IL-17
Gaffen SL, Hajishengallis G. J Dent Res 2008, Sep;87(9):817-28.
La parodontite è una patologia che trova nella placca batterica il suo agente eziologico. Infatti nel solco gengivale dal confronto tra batteri parodontopatogeni e ospite, scaturisce una risposta infiammatoria a livello del tessuto connettivo parodontale che determina la distruzione del legamento parodontale e dell’osso alveolare. Il sistema immunitario stimolato in modo aberrante gioca quindi un ruolo fondamentale nella patogenesi di questa patologia.
Per circa due decenni, il paradigma Th1-Th2 ha costituito una struttura concettuale che ha permesso di investigare la patogenesi della malattia parodontale. Tuttavia, come per le altre patologie infiammatorie, questo modello non ha mai completamente spiegato la parodontite. Una nuova sottopopolazione di cellule T CD4+ è stata scoperta recentemente e consente di spiegare molte delle discrepanze del modello classico Th1-Th2. Tali cellule sono state chiamate Th17 sulla base della loro capacità di secernere una nuova citochina pro-infiammatoria (IL-17). La figura 1 riassume le 4 maggiori sottopopolazioni di cellule T e il loro meccanismo differenziativo dalla cellula indifferenziata Thp. In breve, le cellule indifferenziate Thp sono indotte dal complesso antigene+cellula presentante l’antigene (APC) a differenziarsi in specifiche cellule effettrici. Le classiche sottopopolazioni Th1 e Th2 sono guidate in questo processo rispettivamente dalle IL-12 e IL-4. La citochina specifica delle cellule Th1 è INF-γ (interferone-γ) che attiva i macrofagi, le cellule T citotossiche e NK, e guida la risposta anti-virale. IL-4 è la citochina specifica per le cellule Th2 e guida la risposta immunitaria umorale (mediata dalla secrezione di anticorpi) e la risposta di tipo allergico. IL-6, 1, 21 insieme al TGFβ guidano la differenziazione delle cellule Th17, mentre IL-23 gioca un ruolo chiave nell’espansione e patogenicità di questa sottopopolazione cellulare. Le cellule Th17 forniscono l’immunità contro i patogeni extracellulari attraverso l’attivazione di eventi infiammatori innati (che comprendono mediatori chimici e cellulari responsabili di una prima linea di difesa contro le aggressioni, ex: mastociti, granulociti, macrofagi, cellule dendritiche…) e contribuiscono, inoltre, alla risposta autoimmunitaria. Le cellule immunoregolatrici-soppressive (Treg), infine, inibiscono la differenziazione delle cellule Th-17 e a loro volta sono inibite dalla IL-17. L’identificazione delle cellule Th17 come nuova popolazione di cellule-T effettrici e della loro citochina specifica (IL-17) ci obbliga a ripensare la patogenesi della malattia parodontale da un modello lineare in cui i batteri sono visti come iniziatori del processo infiammatorio a un modello circolare.
Nel modello circolare si sostiene che i batteri sono necessari per l’inizio della patologia, ma anche per la sua progressione, dal momento che costantemente stimolano la differenziazione di cellule T attraverso l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene e l’induzione al rilascio delle citochine “guida”. La risposta immunitaria innata e quella adattativa a turno determinano il destino dell’infezione e quindi se l’infiammazione sfocerà nella patologia o se sarà controllata. Anche se il meccanismo non è del tutto chiarito, le cellule Th2 sono state associate a una risposta anticorpale non-protettiva e quindi alla progressione della lesione (→), mentre le cellule Th1 sono state associate a un’azione inibitoria (—l) contro la progressione della lesione stessa e all’inibizione della osteoclastogenesi. Le cellule Th17 sono state associate all’osteoclastogenesi e quindi all’attivazione della distruzione ossea. Nel caso quindi a livello parodontale vi sia una prevalenza della risposta immunitaria Th2 e Th17, la perdita di osso parodontale e l’alterazione dei tessuti molli che ne derivano si offrono come nuove nicchie e quindi facilitano la sovra-crescita batterica che alimenta l’infiammazione (da qui il modello circolare).
Implicazioni cliniche
Lo studio dei meccanismi immunologici coinvolti nella patogenesi della malattia parodontale è fondamentale per lo sviluppo di strategie terapeutiche volte alla modulazione del sistema immunitario stesso. Tali strategie terapeutiche attualmente si propongono di regolare la risposta immunitaria al fine di massimizzarne gli aspetti protettivi e minimizzarne quelli distruttivi. Esse tuttavia vengono impiegate con successo per altre patologie infiammatorie quali l’artrite reumatoide e il morbo di Crohn ma sono ancora poco esplorate in ambito parodontale.
Immunolocalizzazione della IL-17 nelle lesioni peri-apicali indotte nei ratti
Immunohistochemical localization of IL-17 in induced rat periapical lesions
Xiong H, Wei L, Peng B. J Endod 2009, Feb;35(2):216-20..
L’Interleuchina-17 (IL-17) è un nuovo membro della famiglia delle citochine pro-infiammatorie che viene prodotta dalla sottopopolazione di cellule Th17. Da una prospettiva endodontica, IL-17 regola potenzialmente le cellule del sistema immunitario innato e serve da importante molecola ponte tra il sistema immunitario innato e adattativo. In questo studio viene valutata immuno-istochimicamente la localizzazione della IL-17 durante lo sviluppo delle lesioni peri-apicali nei ratti.
In questo studio è stata esposta la polpa dei primi molari inferiori di 35 ratti Sprague-Dawley, e i denti sono stati lasciati aperti. I ratti sono quindi stati sacrificati il giorno stesso dell’intervento, e dopo 7, 14, 21 e 28 giorni. Le mandibole contenenti il dente con la lesione sono state prelevate, e preparate per la valutazione istologica, immuno-istochimica ed enzimatico-istochimica. All’osservazione risultava che a 7 giorni era presente solo un leggero infiltrato infiammatorio peri-apicale. A 14 giorni dalla lesione si osservava un notevole infiltrato infiammatorio e il riassorbimento di osso alveolare. A 21 e 28 giorni si assisteva alla formazione dell’ascesso e a un incremento dell’osso riassorbito. Come mostrato in figura 3, dal giorno 0 al giorno 28 il numero delle cellule positive per IL-17 cresceva gradualmente fino a raggiungere il picco al giorno 28. Il numero degli osteoblasti, individuati attraverso la marcatura di un loro specifico enzima (TRAP), risultava sostanzialmente in aumento dal giorno 0 al giorno 14 e quindi gradualmente in decremento dal giorno 14 al giorno 28. L’osservazione della diminuzione degli osteoclasti nelle seconde due settimane contrastava con l’incrementato numero di cellule positive per IL-17. Questi risultati mostrano che IL-17 può essere osservata nelle lesioni peri-apicali e quindi può essere coinvolta nella risposta infiammatoria e nel riassorbimento del tessuto osseo peri-apicale. Sembra pertanto che questa interleuchina sia associata alla patogenesi della lesione endodontica peri-apicale, ma il suo ruolo è ancora da definire.
Implicazioni cliniche
La conoscenza precisa dei meccanismi infiammatori e immunologici che sono coinvolti nella patogenesi delle lesioni endodontiche peri-apicali portano all’ideazione di strategie terapeutiche mirate. L’IL-17 sembra avere un ruolo in questa patologia, ma servono ulteriori studi per meglio spiegare i meccanismi intrinseci implicati nello sviluppo di questa lesione e che portano alla distruzione ossea.
Il trattamento aggiuntivo della parodontite cronica con integratori giornalieri di acidi grassi Omega-3 e aspirina a basso dosaggio
Adjunctive treatment of chronic periodontitis with daily dietary supplementation with Omega-3 fatty acids and low-dose aspirin
El-Sharkawy H, Aboelsaad N, Eliwa M, Darweesh M, Alshahat M, Kantarci A, et al. J Periodontol 2010, Nov;81(11):1635-43.
La distruzione tissutale che si verifica durante la parodontite è caratterizzata inizialmente da un danno causato dai neutrofili, seguito dalla cronica infiltrazione di monociti e quindi dalla formazione di una lesione immunitaria stabile (linfocitaria). Studi recenti hanno dimostrato che la gran parte del danneggiamento tissutale è provocato dalla risposta immunitaria stessa più che dai batteri. In questo contesto si inserisce quindi la strategia terapeutica volta a modulare la risposta dell’ospite.
In questo studio doppio-cieco a gruppi paralleli, sono stati reclutati 80 pazienti affetti da parodontite cronica. Il gruppo controllo è stato trattato con scaling, root-planning e un placebo, mentre il gruppo test è stato trattato con scaling, root-planning e integratori quotidiani di olio di pesce (contenente acidi grassi Omega-3) e aspirina a un basso dosaggio (81 mg al giorno). Da tutti i pazienti sono stati prelevati campioni di saliva al baseline e dopo 3 e 6 mesi per la valutazione di markers specifici per la distruzione del tessuto osseo (RANKL) (figura 1) e del collagene (MMP-8) (figura 2). Agli stessi timepoint sono stati anche rilevati gli indici di placca, di sanguinamento al sondaggio, la profondità di sondaggio e il livello di attacco parodontale. Dai risultati a 3 e 6 mesi è emerso che nei pazienti trattati con Omega-3 si è ottenuta una significativa riduzione della profondità di sondaggio e un guadagno del livello di attacco rispetto al baseline e al gruppo controllo. Dopo il trattamento anche i livelli salivari di RANKL (figura 1) e MMP-8 (figura 2) erano significativamente diminuiti nel gruppo test rispetto al controllo. L’integrazione quotidiana di Omega-3 e aspirina, quindi, risultava in un significativo incremento della frequenza delle tasche con un sondaggio <4mm. Tale supplemento dietetico può costituire un utile ed economico mezzo per incrementare i risultati benefici della terapia parodontale.
Implicazioni cliniche
Considerando il ruolo attivo del sistema immunitario nella patogenesi della malattia parodontale e nell’attuazione del danno tissutale stesso, le nuove strategie terapeutiche sono volte al controllo dei meccanismi infiammatori in affiancamento all’eliminazione dei batteri con terapia causale meccanica o chemioterapica. I risultati di questo studio, che sperimenta due comuni principi attivi antinfiammatori, avvallano questo approccio terapeutico.
