Aspetti clinici, genetici e terapeutici della sindrome di Gorlin Goltz: revisione della letteratura e descrizione di un caso clinico rappresentativo
Paolo Ordesi1
Roberto Borloni2
Giovanni Felisati3
Paolo Lozza3
Maurizia Macchi2
Marco Persia2
Matteo Chiapasco4
Sandro Siervo2
1Allievo, Programma di formazione Postuniversitaria, Istituto Stomatologico Italiano, Milano
2Unità operativa di Chirurgia maxillo facciale, Direttore Dr. M. Macchi, Istituto Stomatologico Italiano, Milano
3Unità di Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, AO San Paolo, Università degli Studi di Milano
4Unità di Chirurgia Orale (direttore Professor Matteo Chiapasco) Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, AO San Paolo, Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi di Milano
Riassunto
La sindrome di Gorlin Goltz, o Sindrome dei Nevi Basocellulari multipli, è un disordine caratterizzato dalla presenza di carcinomi basocellulari multipli, cheratocisti delle ossa mascellari, calcificazione della falce cerebrale, interstizi palmari e/o plantari. Unitamente a queste caratteristiche maggiori, sono stati descritti numerosi altri aspetti correlati alla sindrome quali costole bifide, labiopalatoschisi. La Sindrome è a trasmissione autosomica dominante, ad alta penetranza e variabile espressività, e si pone in essere per un alterazione a livello del gene PTCH del cromosoma 9 (9q22.3). Presso il Reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Istituto Stomatologico Italiano di Milano è stato reclutato un paziente che presentava un quadro, poi confermato, di Sindrome di Gorlin-Goltz. Il paziente è stato sottoposto a un totale di 3 interventi per l’enucleazione di 4 cheratocisti dei mascellari, di cui una recidivante, e di 3 interventi per l’asportazione di 4 carcinomi a cellule basali a livello del volto. L’analisi genetica non ha dimostrato apparenti alterazioni a livello del gene PTCH. La diagnosi di Sindrome di Gorlin Goltz è unicamente clinica, e prevede dei criteri d’inclusione maggiori e minori.
La gestione terapeutica delle lesioni a più alto tasso di recidiva caratteristiche della sindrome, come i carcinomi a cellule basali e le cheratocisti odontogene, prevede la loro enucleazione chirurgica. In entrambi i casi, la letteratura ha descritto differenti e validi approcci per la loro asportazione.
Parole chiave: Sindrome di Gorlin-Goltz, cheratocisti odontogena, carcinoma a cellule basali
Summary
Clinical, genetic and therapeutic aspects of the Gorlin-Goltz Syndrome: review of the literature and a case report
Gorlin-Goltz syndrome, Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), is a disorder characterized by the presence of multiple basal cell carcinomas, keratocysts of the jaws, calcification of the falx cerebri, palmar and plantar pits. Together with these major features have been described many other aspects related to the syndrome, such as bifid ribs, cleft lip and palate. The syndrome is autosomal dominant, with high penetrance and variable expressivity, and is related to alterations of the PTCH gene on chromosome 9 (9q22.3). At the department of Maxillofacial Surgery of the Istituto Stomatologico Italiano of Milano was recruited a patient who presented a clinical situation, later confirmed, of Gorlin-Goltz syndrome. The patient was subjected to a total of 3 interventions for enucleation of 4 keratocysts of the jaws, one of which recurred, and 3 interventions for the removal of 4 basal cell carcinomas at the level of the face. Genetic analysis did not demonstrate apparent alterations in the PTCH gene. The diagnosis of Gorlin-Goltz syndrome is only clinical, including major and minor criteria.
The therapeutic management of the high rate of recurrence lesions of the syndrome, such as basal cell carcinomas and odontogenic keratocysts, requires their surgical enucleation. In both cases, the literature has described different and valid approaches for their removal.
Key words: Gorlin-Goltz Syndrome, odontogenic keratocyst, basal cell carcinoma
La sindrome di Gorlin Goltz, denominata anche sindrome dei carcinomi basocellulari nevoidi (NBCCS), è un disordine a trasmissione autosomica dominante ad alta penetranza ed espressività variabile, caratterizzato da una costellazione di segni clinici e dalla predisposizione allo sviluppo di determinate neoplasie1. Ha una prevalenza che la letteratura ha stimato da 1 individuo su 57.0002-4 sino a 1 individuo su 164.0005. Uno studio attesta la prevalenza italiana in 1 individuo su 256.0006. Clinicamente la sindrome è stata delineata da Gorlin e Goltz nel 1960, descrivendo la classica triade (segni maggiori), composta da carcinomi a cellule basali multipli a livello della testa e del collo, cheratocisti odontogene (KCOT) delle ossa mascellari e pits palmo plantari1. I carcinomi a cellule basali sono neoformazioni che possono svilupparsi sul tronco e sul collo. Possono variare in numero da poche unità a diverse migliaia, di dimensioni che vanno da 1 a 10 millimetri di diametro.
L’incidenza negli individui caucasici è maggiore rispetto a quella dei soggetti afro-americani, probabilmente per l’azione protettiva dai raggi UV che la melanina svolge in questi ultimi7-9. Le cheratocisti odontogene (KCOT) recidivanti rappresentano un segno clinico patognomonico della sindrome. Si riscontrano dal 66% al 90% dei casi. Sono il segno più consistente nei pazienti giovani: il 13% dei soggetti le sviluppa entro la prima decade di vita, e il 51% entro la seconda5,10. Il loro riscontro è generalmente casuale durante lo svolgimento di un’ortopantomografia o di una teleradiografia. Di regola asintomatiche, danno manifestazione di sé in caso di sovrainfezione, compressione nervosa, mobilità dentaria o sanguinamento11,12. Il sito d’insorgenza più frequente è il ramo mandibolare (44%), seguito dalla regione incisivo canina mandibolare (18%) e mascellare (15%) e, infine, dal tuber (13%)6. Grave problema correlato alle cheratocisti odontogene è il loro alto tasso di recidiva (60%), probabilmente dovuto alle loro peculiarità istologiche13,14.
La sindrome di Gorlin Goltz è caratterizzata da calcificazioni ectopiche del sistema nervoso centrale, quali la calcificazione lamellare della falce cerebrale, del tentorio cerebellare, della sella turcica, e del suo diaframma6,15,16,53. Di riscontro occasionale in quanto asintomatiche, sono di estremo ausilio per l’inquadramento diagnostico della sindrome. Altre situazioni patologiche riscontrabili (segni minori) sono macrocefalia, labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze frontali, anomalia di Sprengel, ovvero un’elevazione congenita della scapola dovuta a mancata discesa della stessa nella sua normale posizione durante la vita fetale, sindattilia, anomalie vertebrali, calcificazione del legamento interclinoideo, fibromi ovarici, medulloblastomi. La maggior parte delle lesioni correlate alla sindrome non è letale. Il medulloblastoma può essere l’unica causa di morte precoce, anche se le percentuali di sopravvivenza al tumore sono superiori nei soggetti sindromici rispetto a persone non affette dalla sindrome malate di medulloblastoma6.
Studi genetici hanno dimostrato una correlazione tra l’insorgenza della sindrome e un’alterazione a livello del gene PTCH (9q22.3)17-24. Il gene PTCH codifica una proteina transmembrana, con funzione di oncosoppressore, che fa parte del Sistema di Segnalazione Hedgehog, un sistema a secondo messaggero che svolge un ruolo chiave nell’embriogenesi dei vertebrati25-28. In particolare, quando la proteina PTCH si lega con il messaggero SHH (Sonic Hedgehog), interrompe la propria azione inibitoria che ha su un’altra proteina transmembrana, SMO (Smoothened), la quale attiva i fattori nucleari di trascrizione gli. Il ruolo morfogenetico di questa via è stato avvalorato da studi che hanno dimostrato come l’identità e lo sviluppo degli elementi dell’arto siano in funzione della concentrazione e del tempo di esposizione di SHH52.
Descrizione del caso clinico
Il caso presentato in questo articolo si riferisce a un paziente maschio, di 37 anni di età al momento del reclutamento, di etnia caucasica. È stato inviato presso la nostra unità operativa di chirurgia maxillo-facciale nel mese di novembre 2007. Al momento della visita il paziente riportava una costellazione di sintomi correlabili alla sindrome. In particolare, era riscontrabile radiologicamente la presenza di 3 ampie neoformazioni di natura cistica, a livello del mascellare superiore bilateralmente, in regione 16-18 e 23-27, e a livello dell’emimandibola sinistra, a partire dall’elemento 34 fino alla branca montante omolaterale. In senso cranio-caudale, la neoformazione occupava la quasi totalità del corpo mandibolare, anche se l’esame TC escludeva l’erosione di entrambe le corticali ossee. La neoformazione sita a livello del mascellare superiore destro aveva provocato l’erosione del corpo mascellare, sconfinando e occupando interamente il seno mascellare omolaterale. Era inoltre evidenziabile un grado di erosione della parete laterale della cavità nasale destra. Il paziente riportava in anamnesi numerosi interventi di asportazione di carcinomi a cellule basali a livello del capo e del collo.
Al momento della visita, era presente una neoformazione a livello della guancia destra. A livello clinico, il paziente inoltre presentava una calcificazione della falx cerebri, riscontrata con l’esecuzione della TC del massiccio facciale, e un ispessimento della diploe. Erano presenti una facies caratteristica, con bozze frontali associate a fronte alta e larga, ipertelorismo, radice del naso allargata, pits palmari. A livello anamnestico, il paziente dichiarava di essere stato sottoposto a 3 interventi di enucleazione di neoformazioni cistiche delle ossa mascellari nel 1981, 1983 e 1985. Negava lo sviluppo di medulloblastoma in età giovanile e un riscontro all’interno della famiglia della medesima situazione clinica. Nel gennaio del 2008 il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione della neoformazione cistica a livello dell’osso mascellare superiore destro. È stato effettuato un trattamento chirurgico combinato, con accesso sia vestibolare che nasale con tecnica chirurgica FESS (functional endoscopic sinus surgery), per la rimozione della componente nasale della neoformazione. Contestualmente, sono stati estratti gli elementi dentari 17, 16 e 13, a stretto contatto con la stessa. L’approccio è stato di tipo conservativo, con accurata toilette dei margini ossei, senza resezione en-bloc preventiva. L’esame istologico ha confermato la diagnosi di cheratocisti odontogena.
Nell’aprile 2008 il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione di carcinoma a cellule basali a livello del solco nasogenieno destro. Nel luglio dello stesso anno il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione delle neoformazioni cistiche mascellare superiore sinistra e mandibolare. Anche in questo caso, l’approccio chirurgico è stato di tipo conservativo. Nel novembre 2008 il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione di un singolo carcinoma a cellule basali a livello della guancia destra, a 1 cm dalla rima labiale omolaterale, comparso nel maggio del 2008. Nel giugno del 2009 il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione della neoformazione mascellare superiore sinistra recidivata. Allestito un lembo di tipo trapezoidale, ed effettuata la scheletrizzazione, è stata asportata attraverso l’accesso osseo creato nel precedente intervento la neoformazione recidivante. Contestualmente, sono stati estratti gli elementi 26 e 27 le cui radici risultavano a contatto con la neoformazione stessa.
Nell’ottobre 2009 il paziente è stato sottoposto a intervento di asportazione di due carcinomi a cellule basali rispettivamente in regione fronto-temporale e malare destra. Nel giugno 2009 è stata effettuata l’analisi della sequenza del gene PTCH. Prelevato un campione di 8 ml di sangue intero, dalla linea linfoblastoide è stato estratto il Dna (NUCLEON BACC3), che successivamente è stato amplificato tramite PCR. La miscela è stata sottoposta a una serie di cicli di attivazione a temperature stabilite (9’ di attivazione a 95 °C, seguiti da 40 cicli di 50” a 95 °C, 30” a 55-60 °C, 1’ a 72 °C, 10’ a 72 °C per l’estensione finale). Il risultato, purificato, è stato sottoposto a sequenziazione genica. Dal punto di vista genetico, il paziente non ha mostrato alcuna alterazione della sequenza codificante del gene. Anche l’analisi dei promotori alternativi non ha evidenziato alcuna mutazione. L’esame all’MLPA delle microdelezioni intrageniche ha riscontrato dei Polimorfismi a Singolo Nucleotide (SNP) in eterozigosi (Tabella 3-1)29-32.
