Sindrome da Iper-IgE: una patologia sistemica con importanti implicazioni odontostomatologiche

Riassunto

La sindrome da Iper-IgE (HIES, Hyper IgE syndrome) è un rara immunodeficienza sindromica caratterizzata da severa dermatite cronica, infezioni ricorrenti da Staphylococcus aureus della cute e dei polmoni, con formazione di pneumatoceli, livelli estremamente elevati di IgE nel siero e facies caratteristica. Dal punto di vista odontostomatologico, uno degli aspetti più evidenti di questa sindrome è la ritardata o mancata eruzione dei denti permanenti. Il presente studio ha analizzato l’aspetto odontostomatologico in sei pazienti affetti da HIES (tre maschi e tre femmine di età compresa tra 9 e 39 anni) giunti alla nostra osservazione tra il 1997 e il 2004, con un follow up variabile tra 4 e 22 anni (media 15 anni). Tutti i pazienti hanno presentato un notevole ritardo nell’eruzione dei denti permanenti e tipiche caratteristiche facciali con conseguente malocclusione. Un trattamento ortodontico precoce e specifico può facilitare l’eruzione dei denti permanenti e migliorare la masticazione. Questo studio evidenzia, per l’odontoiatra, l’importanza di conoscere le caratteristiche peculiari di tale sindrome.

Summary

The Hyper-IgE syndrome (HIES) is a complex immunological disorder characterized by severe chronic dermatitis, recurrent staphylococcal infections of the skin and lungs, pneumatocele formation, extremely elevated levels of IgE in serum and typical facial characteristics. From a stomatological point of view, one of the most evident aspects about this syndrome is the delayed or absent permanent teeth eruption. Our study analysed the dental development in six HIES patients (three male and three female, aged 9-39) who came under our observation between 1997 and 2004, with a follow up of 15 years (range 4-22 years). All patients showed a remarkable delay in permanent dental development and typical facial characteristics with malocclusions connected to it. An early and specific orthodontic treatment can help the eruption of permanent teeth in HIES patients so as to increase their masticatory efficiency. This study remarks the importance for the general dentist and the orthodontic specialist to know the particular features of the HIES.

La sindrome da Iper-IgE (Hyper-IgE syndrome, HIES) è una rara immunodeficienza sindromica descritta per la prima volta nel 1966 da Davis¹, il quale riportò i casi di due bambine che presentavano eczema grave, molto pruriginoso e ascessi freddi recidivanti da Staphylococcus aureus. Rifacendosi al passo biblico tratto dal libro di Giobbe (2:7): «Satana si allontanò dal Signore e colpì Giobbe con una piaga maligna dalla pianta dei piedi alla cima del capo, Giobbe prese un coccio per grattarsi e stava seduto in mezzo alla cenere», Davis attribuì a tale malattia il nome di sindrome di Giobbe (Job’s syndrome) poiché le gravi sofferenze fisiche e le lesioni cutanee caratteristiche dei pazienti affetti, ricordavano quelle del personaggio biblico. Nel 1972, Buckley² descrisse in altri pazienti un quadro clinico sovrapponibile al precedente a cui fu dato il nome di sindrome di Buckley. Solo successivamente, l’osservazione di elevati livelli sierici di IgE e il deficit della chemiotassi dei neutrofili, presenti in entrambi i casi, ha permesso di affermare che la sindrome di Giobbe e la sindrome di Buckley erano la stessa patologia definita quindi come sindrome da Iper-IgE³. Altri studi clinici e immunologici si sono susseguiti negli anni: il più importante è lo studio condotto da Grimbacher⁴ e pubblicato nel 1999, nel quale sono stati descritti 30 pazienti tra 3 e 58 anni con sindrome da Iper-IgE e 70 loro parenti, provenienti da diversi Paesi del mondo. Dalla casistica in esame è emerso che, oltre alle caratteristiche citate nelle casistiche precedenti, il 72% dei soggetti studiati mostrava anomalie dentali che consistevano nella ritardata perdita dei denti decidui e/o nella ritardata eruzione degli elementi permanenti. Lo scoring system ideato da Grimbacher³ può essere utile per individuare i soggetti con sospetta HIES. Scopo del nostro studio è stato valutare sei pazienti affetti da HIES, approfondendo in particolare le problematiche odontostomatologiche (figura 1).      

Caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche della malattia

Sin dai primi mesi di vita, i pazienti affetti da questa sindrome presentano grave dermatite eczematosa cronica, molto pruriginosa, accompagnata da frequente lichenificazione della cute (figura 2).

Le lesioni cutanee presentano spesso sovrainfezioni, sostenute principalmente da Staphylococcus aureus. Le infezioni possono raggiungere il sottocute e i linfonodi vicini con la formazione di ascessi freddi, cioè di ascessi in cui non sono evidenti i classici segni dell’infiammazione e che richiedono spesso drenaggio chirurgico e terapia antibiotica parenterale. Si manifestano già dai primi mesi di vita anche infezioni ricorrenti delle alte e basse vie respiratorie. Le polmoniti acute sono causate più frequentemente da S. aureus o H. influenzae e, se non curate tempestivamente, possono aggravarsi con pneumatoceli ed evolvere in broncopneumopatia cronica con presenza di bronchiectasie. Gli individui affetti da HIES, inoltre, presentano particolare suscettibilità a sviluppare infezioni da miceti⁵. Il quadro tipico è rappresentato dalla candidiasi muco-cutanea cronica del cavo orale e delle unghie, ma sono stati osservati anche casi di infezioni profonde.
I pazienti affetti da HIES presentano una facies caratteristica con fronte pronunciata, occhi infossati, radice del naso allargata con naso prominente, labbro inferiore pronunciato, cute di naso e orecchie ispessita⁶.
Inoltre, sono state descritte alterazioni a carico dell’apparato osteoarticolare: osteoporosi con fratture patologiche, scoliosi, iperestensibilità articolare, craniosinostosi. Infine, tali malati sembrano presentare una particolare suscettibilità a sviluppare forme tumorali e malattie autoimmuni⁵.
La caratteristica immunologica costante dei soggetti affetti da HIES è rappresentata dall’aumento marcato dei livelli di IgE sieriche (fino a 100.000 UI/ml) con presenza di IgE specifiche verso diversi allergeni inalanti e alimentari, ma anche verso agenti patogeni (S. aureus, C. albicans, A. fumigatus) soprattutto nei casi con bronco pneumopatia cronica.
La riduzione della chemiotassi dei granulociti neutrofili è stata frequentemente descritta e poteva spiegare la maggiore suscettibilità alle infezioni⁵. Successivamente, gli studi immunologici si sono focalizzati sull’equilibrio Th1/Th2 in quanto una risposta prevalentemente Th2 o una debole risposta Th1 potrebbero essere responsabili di una maggior produzione di IL4, IL10 e IL13 e ciò potrebbe facilitare lo switch verso la produzione di IgE⁵. Inoltre, la ridotta produzione di IFNgamma faciliterebbe le infezioni da S. aureus e C. albicans. Per molto tempo, si è pensato che la HIES fosse una malattia a trasmissione genetica, per la presenza in una stessa famiglia di più casi, ma solo negli ultimi anni si sono ottenuti interessanti risultati che hanno confermato tale ipotesi. Nel 2007, Minegishi⁷ descrisse, in 8 di 15 pazienti affetti da HIES, mutazioni nel gene STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) localizzate sul cromosoma 17. Pochi mesi dopo, il gruppo di Grimbacher⁸ descrisse mutazioni di STAT3 in 50 casi di HIES familiare e sporadica. Il gene STAT3 regola l’attività delle cellule TH regolatorie (TH17) che svolgono un ruolo importante per l’eliminazione dei miceti e dei batteri extracellulari, attraverso la produzione di IL17⁹. Tale mutazione, pertanto, causerebbe la mancata attivazione delle cellule TH17 con conseguente scarsa risposta infiammatoria contro tali patogeni. Oltre a questa forma autosomica dominante (AD-HIES) dovuta alla mutazione dello STAT3, è stata identificata anche una forma autosomica recessiva (AR-HIES) con caratteristiche cliniche in parte diverse, dovuta probabilmente a mutazione del gene TYK2 localizzato sul cromosoma 19⁷.       

Implicazioni odontostomatologiche                                     

Il 72% dei pazienti affetti da sindrome da Iper-IgE, di età superiore a otto anni, presenta ritenzione degli elementi dentali decidui, mancata eruzione degli elementi permanenti o presenza di una dentizione doppia, caratterizzata da una fila di elementi decidui e una di elementi permanenti⁴.
Si è osservato che gli elementi permanenti sono solitamente riscontrabili radiologicamente e il loro sviluppo dentale è solitamente compatibile e in linea con l’età del paziente. A differenza di altre patologie sistemiche, le quali determinano un ritardo o complicanze nello sviluppo della dentizione permanente, nella sindrome da Iper-IgE si ha esclusivamente un ritardo nell’eruzione dentale. Questa condizione sembra derivare, in realtà, da una mancata esfoliazione degli elementi decidui e non a un ritardo di eruzione degli elementi permanenti¹⁰. L’eziologia di questo fenomeno sembra essere associato a mancata stimolazione del processo di riassorbimento delle radici degli elementi decidui (figura 3).

Tuttavia, se viene eseguita l’estrazione degli elementi dentali decidui entro l’adolescenza si osserva la regolare eruzione degli elementi permanenti. La ritenzione degli elementi decidui è una condizione clinica riscontrabile solo nei soggetti affetti da Iper-IgE con forma autosomica dominante (AD-HIES); non sono stati riportati casi simili nei soggetti affetti dalla forma autosomica recessiva (AR-HIES), dove la permuta dentale risulta normale. Le uniche complicanze dentali riscontrate in una coorte di pazienti con AR-HIES sono relative alla presenza di severe carie dentali, le quali possono richiedere l’estrazione prematura degli elementi implicati¹¹.
La presenza di una doppia fila di elementi dentali impedisce una corretta igiene orale, con conseguenti gengiviti e carie dentali. Dal punto di vista della crescita facciale, i pazienti con sindrome da Iper-IgE manifestano alterazioni della crescita dei mascellari da cui deriva una «facies tipica» (riconoscibile chiaramente dopo i 16 anni) caratterizzata da: cute ispessita e turgida, asimmetria facciale, fronte prominente, ali nasali larghe alla base e prognatismo. In uno studio condotto su una coorte di 28 pazienti, si è potuto osservare, nel 71% dei casi, un arco palatino molto accentuato, labiopalatoschisi e la separazione, a livello della linea mediana, dei due terzi anteriori della lingua, osservata in due sorelle⁴. Infine, di frequente, si possono osservare lesioni muco-membranose intraorali compatibili con eritemi, atrofia o lesioni delle mucose derivanti da sovrainfezioni prevalentemente micotiche (figura 4).

Descrizione della casisticaPazienti e metodi
Sono stati studiati sei pazienti (tre maschi e tre femmine), seguiti presso la Clinica Pediatrica II dell’Università di Milano, con un’età media, alla prima osservazione, di 9,3 anni (range: 1-25 anni); l’età alla diagnosi era compresa tra 2 e 12 anni con una media di 7,3 anni. La durata del follow up è stata variabile nei sei pazienti, con una media di 15 anni (range: 4-22 anni); in occasione dell’ultima osservazione i pazienti avevano un’età compresa tra 9 e 39 anni (media: 23,3 anni).
Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad accurata valutazione clinica, ripetuta nel tempo, a esami imunologici e a indagini genetiche (queste ultime presso il Department of Immunology, al Royal Free Hospital di Londra). La valutazione odontostomatologica dei sei pazienti è stata effettuata presso l’ambulatorio di Ortognatodonzia dell’Istituto di Clinica Odontoiatrica e Stomatologica dell’Università degli Studi di Milano dal gennaio 2004 al dicembre 2007.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a iter indagativo preliminare che ha previsto:

• esame obiettivo locale;
• esami radiologici (ortopantomografia, teleradiografia in proiezione latero-laterale e postero-anteriore);
• indagine parodontale (indice di placca, indice di sanguinamento e DMFT);
• indagine fotografica (frontale, laterale destra e sinistra e intraorali).

L’iter terapeutico seguito presso il Reparto di Ortognatodonzia prevede, per i soggetti affetti da HIES, un’assistenza prolungata, al fine di monitorare costantemente il paziente e intervenire precocemente sulle complicanze che possono insorgere. Pertanto, si è provveduto a:

• controllo dell’igiene orale e stato di salute gengivale;
• trattamento degli elementi dentali cariati e loro monitoraggio;
• estrazione degli elementi decidui nel periodo della permuta;
• controllo delle sovrainfezioni a carico delle mucose orali con antimicotici e/o antibiotici;
• trattamento delle disgnazie mediante terapie ortognatodontiche.

Risultati                                      

In tabella 1 sono riportate le principali caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche dei pazienti studiati. I valori di IgE variavano tra 9.298 e 90.700 UI/ml e in tutti era presente eosinofilia periferica. Tutti i pazienti presentavano facies tipica con tratti grossolani del volto più o meno marcata in relazione alla loro età. L’eczema si è manifestato in tutti i pazienti sin dal primo anno di vita e in alcuni casi è stato particolarmente grave e poco responsivo alle terapie. Durante gli anni di follow up tutti i pazienti hanno presentato infezioni respiratorie ricorrenti con formazione di pneumatoceli in quattro su sei pazienti. I caratteristici ascessi freddi a livello di cute e sottocute si sono verificati in cinque su sei pazienti. In tutti i pazienti è stata ricercata la mutazione di STAT3 ed è stata dimostrata in cinque su sei; è ancora in corso l’analisi nel sesto paziente. Il punteggio calcolato in base al NHI è risultato superiore a 60 in quattro su sei pazienti.                                 

Descrizione dei pazienti alla prima osservazione odontostomatologica                 

Le età riportate sono riferite alla data di prima osservazione, mentre le età attuali sono elencate in tabella 1.

Prima paziente (C.M., femmina, 30 anni)
Presentava un quadro clinico conclamato di HIES. L’esame obiettivo rivelava una diffusa candidosi eritematosa delle mucose orali e cutanee, si nota una notevole asimmetria facciale, dimorfismo osseo, slivellamento della linea bi-pupillare. Erano evidenti segni di bruxismo e un’igiene orale insufficiente, alto indice di placca e di sanguinamento e processi cariosi attivi su numerosi elementi. Si individuavano radiologicamente numerosi elementi permanenti in inclusione (elementi 1.7,1.3, 2.3, 2.8 e 4.3) e agenesia di 1.8, 3.6, 3.7, 4.6 e 4.7. La paziente presentava una respirazione di tipo orale per completa obliterazione delle fosse nasali. Si osservava una III classe scheletrica deep-bite forma mista. La paziente ha riferito estrazioni seriate degli elementi decidui, eseguite presso altra struttura, durante l’infanzia. La riabilitazione orale è stata eseguita mediante protesi amovibile di tipo scheletrato con ganci (figura 5).

Secondo paziente (C.V., maschio, 12 anni)
Si evidenziavano i primi caratteri facciali, cute ispessita, distanza interalare aumentata ed emi-ipertrofia sinistra. L’indagine intraorale evidenziava un’igiene orale nella norma con assenza di processi cariosi in corso e assenza di lesioni muco-membranose; tuttavia, è stato rilevato un alto indice di sanguinamento gengivale. Dagli esami radiologici si è osservata la presenza di tutti gli elementi permanenti e un discreto grado di rizolisi delle radici dei denti decidui con permuta nella norma. Non sono state riscontrate asimmetrie delle ossa facciali; si diagnosticava una II classe scheletrica normovertibite forma composita.

Terzo paziente (A.J., maschio, 8 anni)
Si è presentato alla nostra osservazione con un quadro clinico poco riconoscibile; ancora non evidenti gli aspetti tipici del volto; si osservava ipertelorismo. Dall’indagine intraorale si osservava una dentizione mista, la permuta era avvenuta solo a livello degli incisivi inferiori, non presenti sovraffollamenti dentali e le condizioni di igiene orale erano nella norma, con un basso indice di placca. Non si rilevavano carie dentali o sovrainfezioni micotiche. Le indagini radiologiche mostravano un ritardo nella rizolisi degli elementi decidui, un diametro palatale trasverso contratto e dal tracciato cefalometrico, secondo Giannì, si è posta diagnosi di I classe scheletrica deep-bite forma dinamica-biotipologica. La previsione di crescita formulata: orizzontale e inferiore con possibilità di un aggravamento del problema sul piano verticale.

Quarto paziente (I.G., maschio, 25 anni)
Si rileva la presenza di diversi elementi decidui (5.3, 6.3, 7.2, 7.3 e 8.3) con conseguente ritenzione dei permanenti (1.3, 2.3, 3.3 e 4.3), distruzione coronale e residui radicolari con sospetta presenza di una cisti (2.6), inclusione dentale (1.8, 2.8, 3.8 e 4.8), una diffusa presenza di carie multiple e presenza di abbondante placca. Sono evidenti alcuni tratti somatici tipici della patologia (figure 6 e 7).

Quinta paziente (M.S., femmina, 16 anni)
Erano visibilmente presenti le caratteristiche facciali (figure 8 e 9) che contraddistinguono i pazienti con sindrome da Iper-IgE e all’esame intraorale si osservava inclusione del 3.5, smalto displastico, processi cariosi attivi, scarso controllo dell’igiene orale e gengivite generalizzata.

La presenza di lesioni eritematose sulla mucosa vestibolare inferiore hanno permesso di diagnosticare una candidosi eritematosa ed erano evidenti lesioni vescicolo/bollose sul vermiglio labiale compatibile con infezione erpetica. Si osservava, mediante supporto radiologico, l’agenesia di alcuni elementi dentali permanenti; la paziente era una respiratrice mista ed era evidente l’asimmetria facciale. Dal tracciato cefalometrico si evidenziava una I classe scheletrica deep-bite forma ipodontica; la previsione di crescita depone per uno sviluppo sfavorevole (angolo goniaco superiore aumentato che prospetta una crescita orizzontale). In anamnesi riferiva l’estrazione di elementi decidui durante il periodo di permuta per consentire l’eruzione dei permanenti.

Sesta paziente (B.L., femmina, 6 anni)
Il quadro clinico presentava ipoplasia palatale trasversa open bite con previsione di crescita tendente alla III classe scheletrica. Gli incisivi centrali permanenti avevano radici non completamente formate con presenza dei decidui 5.1 e 6.1.                         

Trattamenti                                              

Durante le visite di controllo, tutti i pazienti sono stati inizialmente sottoposti ad alcune sedute di igiene orale, al fine di controllare la placca e ridurre lo stato di gengivite evidenziato.
Nella paziente C.M. è stato effettuato il trattamento dei processi cariosi e quello endodontico degli elementi presenti (molti denti erano stati avulsi per processi infettivi precedenti).
Nel paziente C.V., dopo l’avulsione dei denti decidui ancora presenti, è stato applicato un monoblocco di Andresen al fine di guidare la crescita mandibolare in modo favorevole (figure 10 e 11).

Per il paziente A.J., si è proceduto con le estrazioni degli elementi decidui ritenuti, eseguite in più sedute, al fine di permettere la normale eruzione degli elementi permanenti ancora in fase di permuta dentale e che presentava coesistenza di denti decidui e denti permanenti.
I denti decidui estratti presentavano radici lunghe (figura 3). In seguito, sempre per il paziente A.J., si è deciso di intervenire con un disgiuntore rapido, al fine di ristabilire il corretto diametro trasversale del mascellare e, successivamente, con l’impiego di un monoblocco di Andresen per sostenere la dimensione verticale anteriore.
Nel paziente I.G. si procedeva al trattamento del paziente con programmazione di ricoveri in day hostital odontoiatrico per eseguire: ablazione del tartaro, estrazioni dei decidui (53-63-73-83) e dei residui radicolari del 26. Il tutto veniva eseguito sotto copertura antibiotica ad ampio spettro.
Per i pazienti I.G. e C.M. non sono stati previsti trattamenti ortognatodontici a causa dell’età avanzata e del rischio di infezioni. Inoltre, la fragilità dello smalto dentinale e la forte cariorecettività hanno portato a escludere anche un possibile bandaggio per una terapia ortodontica fissa.
La paziente M.S., ancora nel V periodo di crescita, veniva trattata con un monoblocco per correggere il deep-bite. Tuttavia, a causa di una scarsa collaborazione, non è stato possibile attuare alcun trattamento.
Per la paziente B.L., si è preferito attendere 11 mesi prima di iniziare le terapie, al fine di favorire la maturazione delle radici degli elementi permanenti e solo successivamente sono sati avulsi gli elementi 5.1 e 6.1. La successiva terapia ortognatodontica ha previsto il posizionamento di un espansore trasversale rapido. All’ultima visita di controllo si riscontravano carie su alcuni elementi decidui, pertanto la paziente veniva inviata al reparto di conservativa.                        

Conclusioni                                                        

La HIES è una malattia estremamente complessa, infatti le manifestazioni cliniche sono molteplici e interessano molti organi e apparati. Il decorso clinico è differente nei diversi soggetti, per lo più è caratterizzato, oltre che dalla dermatite cronica, da infezioni recidivanti da S. aureus, a volte di notevole gravità. Pertanto, i pazienti affetti da HIES necessitano di una tempestiva diagnosi per essere sottoposti precocemente ad adeguati interventi terapeutici e di profilassi. Inoltre, anche le problematiche odontostomatologiche, presenti in tutti i pazienti, necessitano di intervento precoce, al fine di attuare i protocolli terapeutici per ridurre le complicanze dentali e disgnatiche che li caratterizzano. In particolare, nei pazienti in crescita, risulta fortemente indicato l’estrazione tempestiva degli elementi dentali decidui, che esfoliano con difficoltà e l’utilizzo di semplici apparecchiature ortopediche (disgiuntore palatale e apparecchi funzionali) che migliorano notevolmente le caratteristiche estetiche e funzionali del paziente Iper-IgE.
Risulta particolarmente importante, inoltre, sottolineare che l’odontoiatra può essere il primo operatore a porre diagnosi di questa rara sindrome, poiché il paziente affetto da sindrome da Iper-IgE manifesta delle caratteristiche peculiari in ambito orale e facciale (ritardo di permuta dentale e facies caratteristica). Da questa osservazione deriva l’importanza della conoscenza di questa sindrome in ambito odontoiatrico e ortognatodontico per la necessaria collaborazione tra gli specialisti odontoiatri e i pediatri immunologi nei processi di diagnosi, terapia e follow up di questa complessa patologia.

Corrispondenza
Luca Esposito
Clinica Odontoiatrica e Stomatologica
Via Commenda, 10 – 20122 Milano
luca.esposito@fastwebnet.it

• Luca Esposito¹
• Bruno Colangelo¹
• Paola Pavesi²
• Rosa Maria Dellepiane²
• Giampietro Farronato¹
• Maria Cristina Pietrogrande²

¹ Clinica Odontoiatrica e Stomatologica Università di Milano, Fondazione IRCCS Cà Granda, Milano
² Clinica Pediatrica II Università di Milano, Fondazione IRCCS Cà Granda, Milano