Uso aggiuntivo di metronidazolo e amoxicillina nel trattamento delle infezioni parodontali

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Ricardo Teles¹
Flavia R. Teles^2
1Senior Member of the Staff Department of Applied Oral Science, Center for Periodontology, the Forsyth Institute
²Assistant Member of the Staff Department of Applied Oral Science, Center of Periodontology, the Forsyth Institute

L’uso aggiuntivo di antibiotici sistemici nel trattamento delle malattie parodontali è sempre stato un argomento piuttosto controverso. La resistenza all’uso sistematico di questi agenti nella terapia periodontale era basata su diversi elementi, tra cui: mancanza di risultati migliori rispetto alla terapia meccanica convenzionale; alto grado di ricolonizzazione della flora microbica sottogengivale, che potenzialmente richiederebbe diversi cicli di antibiotici per mantenere i guadagni clinici ottenuti; introduzione di resistenza batterica. Nonostante queste convinzioni, a partire dalla fine degli anni Settanta diversi antibiotici sistemici sono stati testati in aggiunta alla rimozione meccanica del tessuto malato nel trattamento delle infezioni parodontali con risultati non sempre uniformi. Infine, fortunate scoperte scientifiche hanno portato allo sviluppo di una terapia antimicrobica molto efficace per il trattamento delle malattie parodontali e, in particolare, l’uso di una combinazione sistemica di metronidazolo e amoxicillina. Per caso si osservò che l’uso di metronidazolo per trattare infezioni vaginali diede come risultato il miglioramento delle condizioni delle gengive dei soggetti trattati¹. Quest’osservazione ha poi fatto sì che l’uso di metronidazolo, altamente attivo contro i batteri anaerobici, fosse testato nel trattamento delle malattie parodontali^2-4. Molti anni dopo l’uso di questo medicinale fu combinato con l’amoxicillina nel tentativo di trattare le infezioni di Aggregatibacter actinomycetemcomitans nei soggetti adulti^5,6. Questi studi hanno lanciato una nuova era basata sull’uso di antibiotici sistemici per curare le infezioni parodontali. Probabilmente però erano fondati su assunti erronei riguardo la rilevanza di A. actinomycetemcomitans quale agente eziologico nei casi riportati e riguardo gli effetti specifici della combinazione di antibiotici su questi soggetti. Già dai primi resoconti, molti test clinici hanno esaminato l’uso aggiuntivo di questa combinazione di agenti microbiotici nel trattamento di parodontiti aggressive^7-13 e di forme da moderate a gravi di parodontiti croniche^14-20. I dati raccolti attraverso questi studi sono enormemente a favore dell’uso di antibiotici sistemici. In questo documento riportiamo gli elementi più rilevanti che supportano l’uso sistemico di metronidazolo e amoxicillina nel trattamento delle malattie parodontali e diamo raccomandazioni riguardo il loro corretto utilizzo.

Effetti clinici

La superiorità clinica di una terapia sistemica a base di metronidazolo e amoxicillina su scaling and root planning (SRP) non è stata sempre evidente. L’uso di valori medi per l’intero cavo orale di profondità di sondaggio (PD) e di livello di attacco clinico (CAL) davano l’impressione che le piccole differenze riscontrate fossero di minima rilevanza clinica. Tuttavia, l’esame degli effetti di questa terapia su categorie diverse di PD hanno rivelato che il metronidazolo e l’amoxicillina danno come esito cambiamenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nei siti più profondi^7,19-21. Negli ultimi anni i ricercatori hanno preferito riportare il numero o la percentuale di siti di profondità critica residuale (PD ≥ 5 mm) ottenuta dopo il trattamento sistematico con metronidazolo e amoxicillina confrontandolo con il solo SRP^7,15,19,22. Questo risultato clinico è particolarmente rilevante perché l’indicazione per la chirurgia periodontale è determinata dal numero di tasche residue dopo la terapia iniziale. Inoltre, recenti studi hanno suggerito che il numero di tasche residue può dare ai clinici una stima del rischio per la futura progressione della malattia e la perdita dei denti^23,24. Limitando il numero di tasche residue, il metronidazolo e l’amoxicillina possono ridurre la necessità di chirurgia parodontale²⁵ e indurre una stabilità a lungo termine del parodonto rimanente. In effetti l’uso di questi antibiotici sistemici è stato associato a una minore progressione della malattia per 6 mesi e fino a 2 anni²⁰ dopo un singolo ciclo di antibiotici. Un recente studio trasversale di Goodson et al.²⁶ ha indicato che i guadagni ottenuti con una singola cura a base di metronidazolo e amoxicillina possono durare fino a 2 anni anche in assenza di una terapia parodontale intensiva. Benché la maggior parte dei benefici clinici iniziali siano più evidenti nei siti più profondi, questa terapia sembra avere effetto anche nei siti superficiali. Questo è suggerito da una diminuzione nella percentuale dei siti con ulteriore perdita di attacco verificatasi durante il mantenimento. Poiché la perdita di attacco nei soggetti in terapia parodontale avviene prima nei siti superficiali²⁷, sembra che anche questi ultimi traggano beneficio dall’uso di questi antibiotici sistemici.

Durata della somministrazione dei farmaci nella terapia meccanica

Nel 2004, l’American Academy of Periodontology (AAP) raccomandò che la terapia a base di antibiotici sistemici fosse usata nei pazienti con siti non risolti e/o in progressione dopo il convenzionale trattamento parodontale meccanico²⁸. Ciò implica che si proceda con un riesame dei risultati della terapia meccanica prima di qualsiasi decisione riguardo l’uso di antibiotici sistemici ritardandone così l’uso fino a 3 mesi dopo la terapia iniziale. Questa nozione è stata messa in dubbio da recenti studi che hanno dimostrato che gli antibiotici sistemici hanno portato migliori risultati clinici se somministrati immediatamente dopo la terapia meccanica piuttosto che 3 o 6 mesi post SRP^9,13. Ritardando l’inizio della terapia antibiotica è possibile che si giunga, invece, a un ritorno del biofilm sottogengivale alla sua originaria complessità, diminuendo i benefici offerti da una recente distruzione meccanica della sua struttura. La minor riduzione del numero di batteri sottogengivali può anche compromettere la guarigione delle tasche parodontali¹³. Inoltre, questo periodo di guarigione potrebbe ridurre la quantità di antibiotici somministrabili al sito a causa di una minore perfusione e permeabilità dei capillari associati con infiammazione¹³, di un più basso flusso GCF e di una migliore barriera epiteliale. Per questo la terapia a base di antibiotici sistemici aggiuntivi dovrebbe iniziare durante la fase iniziale anti-infettiva o dopo la prima sessione di SRP o immediatamente dopo il completamento dell’SRP finale e non come un ritrattamento alternativo.

Chi dovrebbe essere trattato con terapia sistemica di metronidazolo e amoxicillina?

L’uso di antibiotici sistemici può essere rischioso, quindi i ricercatori hanno identificato i soggetti che trarrebbero maggior beneficio da questa terapia cercando di limitarne l’uso. È emerso che certe categorie di pazienti ritenute maggiormente a rischio di progressione della malattia parodontale, come le parodontiti gravi, dovrebbero preferibilmente essere trattati con antibiotici sistemici²⁹. Inoltre, numerosi studi hanno cercato di abbinare la scelta dell’agente antibiotico alla presenza di specifici patogeni parodontali e qualcuno ha suggerito che metronidazolo e amoxicillina darebbero particolare beneficio quando A. actinomycetemcomitans sia presente ad alti livelli^5,6,30. Successivamente, lo stesso gruppo raccomandò l’uso della combinazione di antibiotici per trattare una periodontite cronica associata con Porphyromonas gingivalis²². Altri hanno suggerito come questa cura influenzerebbe negativamente i soggetti affetti da P. gingivalis ma non da A. Actinomycetemcomitans³¹. Uno studio recente ha raccomandato l’uso di metronidazolo e amoxicillina accanto alla terapia meccanica nei pazienti con parodontiti croniche da moderate a gravi che presentano A. actinomycetemcomitans e/o P. gingivalis²⁰. Recenti prove discutono la rilevanza della diagnosi clinica di parodontite aggressiva o cronica e di ogni test microbiologico per guidare l’uso di questa combinazione antimicrobica^25,32-34. È stato suggerito che anche in assenza di evidente A. actinomycetemcomitans e/o P. gingivalis, i soggetti affetti da parodontiti rispondevano positivamente a metronidazolo e amoxicillina³². Inoltre, sembra che i pazienti reagiscano bene all’uso di metronidazolo e amoxicillina indipendentemente dalla diagnosi clinica di parodontite cronica³³ o aggressiva³⁴ e che la gravità e l’estensione della malattia siano più rilevanti per prendere la decisione. Tuttavia, mancano ancora in letteratura indicazioni cliniche precise che determinino il bisogno di trattamento aggiuntivo con metronidazolo e amoxicillina. Comunque, a causa del loro notevole effetto sulla riduzione del numero di tasche residue, in casi in cui il medico sospetti che ci possa essere un ampio numero di siti profondi residui, dovrebbe essere prescritta questa combinazione antibiotica.

Dose e dosaggio

La letteratura non mostra alcuna consistenza riguardo la dose (la quantità di antibiotico da somministrare in una volta), il dosaggio (la frequenza e la quantità di antibiotico somministrato a un paziente) e la durata della cura di metronidazolo e amoxicillina. Le diverse terapie erano, in qualche modo, arbitrariamente definite e nei manoscritti non c’era traccia di basi scientifiche sulle quali poter effettuare una scelta, rendendo difficile dare un’indicazione definitiva. Inoltre, solo pochi test clinici riportavano l’incidenza di eventi avversi associati all’uso di antibiotici, rendendo ostico valutare se cure prolungate portassero a una maggiore incidenza di effetti negativi. L’unico modo per determinare la cura migliore per questa combinazione di antibiotici sarebbe attraverso un test clinico randomizzato (RCT) che valuti non solo l’impatto delle differenti cure sui parametri parodontali, ma anche l’incidenza di effetti negativi. In assenza di queste informazioni, il clinico dovrebbe optare per un approccio conservativo e usare il dosaggio minore e la più breve durata riportata in letteratura con un beneficio aggiuntivo su SRP. Inoltre, un ciclo più breve di antibiotici riduce le possibilità di selezionare specie resistenti³⁵. Noi consigliamo 250 mg di metronidazolo e 500 mg di amoxicillina, 3 volte al giorno per 7 giorni^16,20.

Rapporto costi-benefici

Come menzionato appena sopra, l’uso di antibiotici sistemici non è senza rischi. I clinici dovrebbero valutare il rapporto tra costi e benefici prima di prescrivere questi medicinali così potenti. Abbiamo sottolineato i benefici clinici che possono essere raggiunti con l’uso aggiuntivo di metronidazolo e amoxicillina e i cambiamenti che potrebbero ridurre il bisogno di ulteriori trattamenti invasivi come chirurgie parodontali e sostituzione di denti mancanti. Inoltre, questi medicinali sono disponibili al pubblico e non influenzano i costi della terapia anti-infettiva parodontale³⁶; inoltre, sono stati ampiamente utilizzati per più di trent’anni e possiedono, per lo più, una buona documentazione relativa alla loro sicurezza²⁵. Comunque, valutando il rapporto costi-benefici di questa terapia è importante esaminare gli effetti collaterali associati. Numerosi studi che hanno impiegato questa combinazione di antibiotici sistemici hanno riportato solo lievi eventi avversi riguardanti i partecipanti allo studio^{7,8,10-12,15,19-21,37}. La grande maggioranza degli effetti collaterali erano lievi sintomi gastrointestinali e la frequenza di altri effetti avversi – quali vertigini, gusto metallico e alterazione dei tessuti intraorali – non era significativamente più alta nei gruppi trattati con antibiotici rispetto a quelli del placebo³⁴. Sono inoltre stati riportati solo alcuni casi di pazienti che hanno interrotto la terapia per effetti collaterali da lievi a gravi^9,20. La resistenza batterica è probabilmente l’unica e più importante ragione per cui i clinici dovrebbero evitare l’uso indiscriminato di antibiotici sistemici per trattare le infezioni parodontali. Comunque, le preoccupazioni riguardo la resistenza agli antibiotici non dovrebbero impedire ai clinici di usare questi medicinali per trattare le malattie parodontali quando indicato. Ci sono linee guida nella letteratura medica per l’uso prudente degli antibiotici per minimizzare il rischio di resistenza; queste includono: usare antibiotici solo quando la situazione del paziente può essere realmente migliorata; usare antibiotici a raggio ristretto ogni volta che è possibile; risparmiare l’ultima generazione di antibiotici per le infezioni più serie che mettono a rischio la sopravvivenza; interrompere il prima possibile la terapia antibiotica³⁸. I parodontologi possono facilmente accettare queste linee continuando a offrire ai loro pazienti i benefici clinici dell’uso di metronidazolo e amoxicillina. Inoltre, l’utilizzo di una combinazione di farmaci antimicrobici con diverse modalità d’azione riduce la possibilità di indurre una resistenza batterica.

Conclusioni

Fino ad ora, ogni studio pubblicato che paragonasse l’uso di metronidazolo e amoxicillina alla sola terapia meccanica riportava un beneficio clinico significativo associato all’uso di questa combinazione. Questa informazione abbinata al loro profilo di sicurezza dovrebbe essere sufficiente perché questi farmaci possano essere consigliati come prima scelta nel trattamento delle infezioni periodontali. Ci sono voluti alla parodontologia più di 40 anni di ricerche su antibiotici sistemici aggiuntivi per giungere a questo tipo di cura e la maggior parte degli RCT che sostengono la loro indicazione sono stati pubblicati negli ultimi dieci anni. Ciò significa che dovremmo essere lontani ancora decenni da un’efficace terapia anti-infettiva. Finché non sarà stato dimostrato che un approccio diverso da questo dà come esito risultati clinici superiori con una uguale o migliore sicurezza, questa combinazione dovrebbe essere considerata lo standard di cura per i pazienti con forme generalizzate di parodontiti da moderate a gravi.

Corrispondenza
Ricardo Palmier Teles
Department of Applied Oral Sciences, Center for Periodontology
The Forsyth Institute 245 First Street, Cambridge, MA 02142, USA
Tel. 617-892-8556
rteles@forsyth.org

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