Trattamento dell’osteonecrosi da bisfosfonati dei mascellari mediante ozono medicale gassoso e in sospensione oleosa Risultati di uno studio di fase I-II condotto presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano

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1. Mascherina individuale per insufflazione dinamica di O3.

• Paolo Formillo
• Stefano Riccio
• Sarah Colombo
• Madia Pompilio
• Roberto Ghiringhelli
• Enrico Cislaghi
• Massimo Maniezzo 

Riassunto

Obiettivi. L’osteonecrosi dei mascellari da bisfosfonati (BRONJ) è una ben definita entità patologica difficilmente curabile principalmente a causa della sua non ben nota eziopatogenesi. In questo studio sperimentale di fase I-II, condotto presso IRCCS IstitutoNazionale Tumori di Milano dal 2007 al 2012, descriviamo un nuovo protocollo di trattamento per le BRONJ che ha previsto l’utilizzo di ozono medicale.
Pazienti e metodi. In questo periodo sono giunti all’osservazione della nostra divisione 116 pazienti affetti da BRONJ correlata all’assunzione, endovenosa o per somministrazione orale, di bisfosfonati (BP). Un totale di 55 pazienti sono stati arruolati nel protocollo di trattamento con ozono medicale di cui 43 sono stati trattati con insufflazione di gas ozonizzato e 12 con gel ozonizzato. L’intervento chirurgico di sequestrectomia e plastica mucosa è stato riservato a 27 pazienti con malattia localmente avanzata. In 44 pazienti abbiamo ottenuto una completa guarigione mentre 11 non hanno terminato il trattamento a causa della progressione della malattia neoplastica.
Risultati. Dei 43 pazienti che hanno concluso il trattamento secondo il protocollo O3, il 100% ha mostrato una completa guarigione durante il follow-up. Nessuna recidiva di patologia è stata osservata ai controlli clinici e radiologici successivi (media del follow up: 30 mesi). In nessun caso si è resa necessaria un’asportazione segmentaria di mandibola.
Conclusioni. I risultati ottenuti dimostrano che il trattamento con ozono medicale eventualmente seguito dall’intervento chirurgico conservativo è una terapia efficace e standardizzabile per la cura delle BRONJ.

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Parole chiave: osteonecrosi, bisfosfonati, mascellari, ozono, chirurgia.

Summary

Treatment of the Biphosphonates Related Osteonecrosis of the jaws with gas insufflations or oil suspension applications of medical ozone. Results of a phase I-II study of the National Cancer Institute of Milan (INT)

Aim of the study. BRONJ is a well known pathologic entity that is challenging and difficult to manage mainly because it’s etiopathogenesis is still unknown. In this sperimental study of phase I-II we described a new treatment modality of BRONJ using topic ozone therapy performed in IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano from 2007 till 2012.
Patients and methods. The case series consisted in 116 patients with diagnosis of BRONJ related to the assumption of oral or intravenous bisphosphonate; 55 patients were treated with medical gas O3 (43) and O3 oleous suspension (12). Surgical resection was reserved in 27 cases of advanced disease and consisted in bone sequestrectomy and plastic of the oral mucosa. In 44 cases we found a complete remission while 11 patients didn’t ended the treatment due to the progression of the neoplastic disease.
Results. Of the 43 patients treated 100% showed a complete wound healing during follow-up. None relapse of the disease was observed (mean follow up 30 months).
Conclusions. Our results demonstrated that ozone therapy is an effective, prevedible and standardized therapy in all patients with BRONJ. 

Key words: osteonecrosis, bisphosphonate, BRONJ, ozone, surgery.

Le fratture scheletriche patologiche, causate da metastasi ossee ed osteoporosi, possono modificare in modo importante la qualità di vita dei pazienti e il decorso clinico della malattia rendendo necessario l’intervento chirurgico ortopedico o la radioterapia1. L’impiego dei bisfosfonati (BP) ha permesso, nei pazienti affetti da lesioni scheletriche secondarie, la quasi totale scomparsa delle fratture patologiche e un’importante riduzione del dolore incidente2. È dimostrato, pertanto, come l’utilizzo dei BP riduca sensibilmente il rischio di eventi scheletrici correlati (SREs), di ipercalcemia e dolore3. BRONJ è una complicanza, descritta per la prima volta nel 2003, conseguente all’assunzione di BPs da parte di pazienti affetti da metastasi scheletriche da tumori solidi, mieloma multiplo e osteoporosi4. I maggiori fattori di rischio di sviluppare BRONJ riportati in letteratura sono la chirurgia exodontica e la chirurgia orale maggiore in corso di assunzione di BPs, inibitori di RANKL e agenti anti-angiogenetici5,6. La frequenza con cui si presenta questa patologia è farmaco e dose dipendente e varia tra lo 0,1% e il 10%7.

Tabella 1 Tabella 2L’utilizzo di protocolli preventivi, per impedire l’insorgenza di ONJ, è fortemente caldeggiato da diverse associazioni dentistiche e panel di esperti in quanto, a oggi, non esiste una terapia per la cura di questa invalidante patologia8. Uno studio effettuato presso la Fondazione IRCCS Istituto Tumori di Milano dal 2005 al 2007, condotto su 966 pazienti in terapia con BPs, ha dimostrato come un efficace protocollo odontoiatrico preventivo riduca sensibilmente il rischio di sviluppare BRONJ.  Ad oggi l’incidenza di BRONJ, applicando il protocollo “INT” di prevenzione odontoiatrica, su una casistica di 1808 pazienti è dell’1,7%9 (Tabella 1). Il ruolo della chirurgia, nei protocolli internazionali, per il trattamento delle BRONJ è, attualmente, riservato esclusivamente a quei pazienti che non rispondono alle cure convenzionali quali l’utilizzo di antibiotici e di colluttori ad azione antibatterica. Secondo le linee guida dell’AAOMS la chirurgia ha, quindi, un ruolo palliativo riservato ai pazienti con scarso controllo del dolore e dell’infezione. Non esistono, pertanto, linee guida descritte in letteratura per il trattamento delle BRONJ. In uno studio sperimentale, prospettico, non controllato in aperto di fase I-II, condotto su 116 pazienti con diagnosi di BRONJ, presso l’IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano dal gruppo della Dr.ssa Carla Ripamonti e del Dr. Massimo Maniezzo, è stato dimostrato come l’utilizzo dell’ozono medicale in fase oleosa e gassosa sia efficace nel trattamento dell’osteonecrosi da bisfosfonati10,11.

Materiali e metodi

In questo studio rientrano 116 pazienti affetti da osteonecrosi da bisfosfonati. I criteri di selezione dei pazienti sono stati: l’anamnesi positiva per assunzione di BP ev o per os, l’anamnesi negativa per terapia radiante su testa e collo e un buon performance status. Solamente 55 pazienti con BRONJ sono rientrati nei criteri di selezione e hanno beneficiato pertanto del trattamento con O3 medicale. I casi sono stati selezionati anche in base a criteri dimensionali relativi all’area di osteonecrosi; in particolare, i pazienti che presentano un’area di osteonecrosi minore di 2 cm in lunghezza e di 0,5 cm di spessore vengono trattati con O3 medicale in sospensione oleosa (20 ppm) mediante 10 applicazioni bisettimanali da 10’(12 pz), mentre i pazienti con lesioni più voluminose beneficiano del trattamento con O3 gas medicale (20 ppm) mediante 10 sedute bisettimanali di insufflazione dinamica da 10’.

La seconda metodologia di somministrazione, avvalendosi di uno spettrofotometro di massa che regola la concentrazione del gas, permette una maggior diffusibilità di O3 all’interno dei tessuti mucosi (Figure 1 – Tabella 2). Dei 12 pazienti trattati con gel O3 in 8 casi si è osservata una spontanea o atraumatica sequestrectomia; in 2 casi una spontanea riossificazione e riepitelizzazione mentre 2 pazienti non hanno concluso il trattamento a causa della progressione della patologia oncologica. Nei 43 pazienti con lesioni di maggiori dimensioni che sono stati trattati mediante insufflazione dinamica di O3, in 27 casi è stata necessaria la rimozione chirurgica del sequestro, in 7 casi si è osservata una spontanea o atraumatica sequestrectomia mentre 9 non hanno terminato il trattamento a causa della progressione della patologia oncologica. L’intervento chirurgico ha previsto il ricovero ospedaliero in 26 casi nei quali si è proceduto all’allestimento del lembo mucoperiosteo e alla sequestrectomia chirurgica con successiva plastica ossea della cavità residua mediante fresa diamantata. La chiusura del lembo è sempre avvenuta per prima intenzione mediante l’ausilio, se necessario, di incisioni di scarico periostale. A tutti i pazienti è stato posizionato il SNG per 5 gg. Tutti i pazienti sono stati trattati con terapia antibiotica ad ampio spettro per 7 gg (Amoxicillina+Ac Clavulanico 1g x 3 die; Metronidazolo 500 mg x 3 die).

Casi clinici 1 e 2
Risultati

Un totale di 55 pazienti sono stati trattati dal 2007 al 2012 secondo il protocollo sperimentale “ozono” attivato in INT; 12 pazienti non hanno concluso il piano di trattamento per progressione della patologia neoplastica di cui erano affetti; 43 pazienti hanno concluso il trattamento con completa risoluzione del quadro.

Discussione

L’ozono è un gas naturalmente prodotto dall’atmosfera, mentre l’ozono medicale è generato dall’eccitazione elettrica dell’atomo di O2 che passa allo stato allotropico di O3 aumentando la propria attività ossidoriducente. Gli effetti battericidi e sul trofismo tissutale dell’O3 medicale sono ben noti e dimostrati in alcuni studi pre clinici e clinici12,13. In uno studio preliminare condotto su 10 pazienti presso l’INT è stato dimostrato, per la prima volta, come l’utilizzo di O3 in sospensione oleosa gelificata sia efficace nella cura di piccole lesioni da BRONJ < di 2,5 cm10. L’utilizzo dell’O3 mediante insufflazione dinamica è stato riservato a quei pazienti con BRONJ in fase avanzata. Dal 2007 a luglio 2012 sono stati trattati con questa metodica 43 pazienti. Durante il trattamento con O3 medicale non sono stati osservati effetti tossici o avversi dimostrando la tollerabilità del trattamento11.

 

L’efficacia del trattamento secondo il protocollo INT mediante l’utilizzo dell’O3 medicale ha permesso di ottenere una buona demarcazione dell’osso necrotico associata a un marcato miglioramento nel trofismo dei tessuti molli. Ciò ha consentito di trattare con chirurgia conservativa 27 pazienti, in fase avanzata di malattia, mediante sequestrectomia e plastica mucosa con lembi locali senza la necessità di ricorrere a interventi di chirurgia maggiore. In questi pazienti non si è osservata alcuna complicanza o recidiva della patologia durante il periodo di guarigione, a supporto di come l’azione dell’O3 medicale sia efficace anche sulla guarigione dei tessuti molli perilesionali. In nessun caso durante il follow up abbiamo osservato una persistenza o recidiva della patologia come dimostrato dai controlli radiologici (rx opt). Lo studio dimostra, per la prima volta in letteratura, come sia possibile curare questa debilitante patologia con efficacia migliorando sensibilmente la qualità di vita dei pazienti oncologici e non.

Conclusioni

Il follow up medio a 13 mesi dimostra che l’O3 medicale gassoso e in sospensione oleosa, con una concentrazione media di 20 parti per milione, è un’efficace e standardizzata terapia nella cura delle osteonecrosi dei mascellari legate all’uso di bisfosfonati. I risultati ottenuti dimostrano che il trattamento con ozono medicale seguito dall’intervento chirurgico conservativo è una terapia efficace per la cura delle BRONJ anche in fase avanzata.

Corrispondenza
Dottor Paolo Formillo
paolo.formillo@gmail.com

Trattamento dell’osteonecrosi da bisfosfonati dei mascellari mediante ozono medicale gassoso e in sospensione oleosa Risultati di uno studio di fase I-II condotto presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano - Ultima modifica: 2014-03-17T11:26:33+00:00 da Redazione

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