L’ipertrofia gengivale indotta da farmaci Revisione della letteratura

Laura Mantovani¹ Cecilia Puddu¹ Cinzia Maspero² Giampietro Farronato³

Drug-induced gingival overgrowth: a literature review

Tramite la banca dati Medline è stata fatta una revisione sistematica della letteratura sul tema dell’ipertrofia gengivale causata da farmaci, una problematica che mette in pericolo l’igiene orale e può portare a un incremento
di microrganismi a livello sottogengivale.

Riassunto
Lo scopo di questo lavoro consiste nell’effettuare una revisione sistematica della letteratura riguardo all’ipertrofia gengivale indotta da farmaci. È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura tramite la banca dati Medline (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed). Per realizzare la ricerca sono state scelte le parole chiave «Drug-induced gingival overgrowth, Cyclosporin-induced gingival overgrowth, Phenytoin-induced gingival overgrowth, Nifedipine- induced gingival overgrowth, Management of drug-induced gingival overgrowth». Particolare attenzione è stata posta agli aspetti eziopatogenetici, diagnostici e farmacologici dell’ipertrofia gengivale indotta da farmaci.

Summary
The aim of this work is to perform a systematic review of the literature on drug-induced gingival hypertrophy. A systematic review of the literature using the Medline database (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed) was carried out. To search, we have chosen the keywords «Drug-induced gingival overgrowth, Cyclosporin-induced gingival overgrowth, Phenytoin-induced gingival overgrowth, Nifedipine- induced gingival overgrowth, Management of drug-induced gingival overgrowth». Particular attention was paid to the aspects about pathogenetic, diagnostic and pharmacological drug-induced gingival hypertrophy.

L’aumento di volume gengivale (AV) è uno dei segni clinici più comuni della malattia parodontale, ma può anche rappresentare il sintomo di una condizione sistemica. Accade frequentemente di dover eseguire, nel cavo orale, l’esame obiettivo di una tumefazione, termine che si adatta a indicare condizioni patologiche di genesi diversa: traumatica, infiammatoria, ipertrofica, iperplastica, displastica, neoplastica. È stata quindi proposta una classificazione basata su criteri eziopatogenetici, secondo cui l’AV (aumento di volume) indotto da farmaci sarebbe incluso nella categoria di AV condizionato¹.

In particolare, possiamo ricondurlo a tre tipi di farmaci di uso comune: la fenitoina (farmaco anticonvulsivante impiegato nel trattamento dell’epilessia), la ciclosporina-A (farmaco immunosoppressore, usato per evitare il rigetto dei tessuti trapiantati da parte dell’ospite e come trattamento per condizioni quali la psoriasi grave) e i calcio-antagonisti, come la nifedipina, (farmaci antiipertensivi).

Si è visto che le manifestazioni cliniche delle alterazioni gengivali sono simili per questi tre tipi di farmaci. L’infiammazione gengivale e la presenza della placca batterica sono state indicate come fattori di rischio significativi, associati allo sviluppo di ipertrofia gengivale in soggetti che assumono fenitoina o calciobloccanti. I tipici segni iniziali includono un cambiamento di forma e di dimensioni nelle regioni papillari. Con il progredire del processo, le papille possono ingrossarsi in modo consistente e può esservi anche coinvolgimento della gengiva aderente e di quella marginale. Non c’è dimostrazione che la perdita di attacco sia una sequela di questa condizione, sebbene un aumento del volume gengivale indotto da farmaci possa sovrapporsi a una gengivite/parodontite preesistente. Le caratteristiche istologiche del tessuto ingrossato possono essere simili a quelle della gengiva normale. Nell’ipertrofia associata all’impiego di fenitoina non sembra che la presenza della placca batterica sia necessaria per dare inizio al fenomeno. Inoltre, non è stato ancora definito il ruolo della placca nel favorire l’ipertrofia associata a ciclosporina e ai calcio-bloccanti. Tuttavia, la placca e l’infiammazione conseguente spesso aggravano le lesioni associate ai tre tipi di farmaci. Studi su animali indicano che la rimozione completa della placca è in grado di prevenire o rendere reversibile l’ampliamento provocato dai calcio-antagonisti. Ulteriori indagini condotte negli animali, focalizzate sulla fenitoina, hanno permesso di dimostrare che le misure di igiene orale possono limitare la gravità delle lesioni, ma non sono in grado, da sole, di rendere reversibile la lesione. Il trattamento dell’ipertrofia gengivale indotta dai farmaci si basa sulla combinazione di un rigoroso regime di igiene orale, sulla rimozione dei detriti e sull’ablazione professionale ed eventualmente su una terapia di rimozione chirurgica del tessuto ipertrofico, nei casi in cui si riscontri una compromissione a livello estetico, funzionale o del linguaggio. Dopo la terapia si possono verificare recidive e ciò accade con maggiore probabilità nei pazienti con controllo della placca non ottimale. Se i pazienti che stanno assumendo ciclosporina cambiano farmaco, passando, per esempio, dalla ciclosporina al tacrolimus, un altro farmaco antirigetto, è possibile che l’ipertrofia gengivale a cui sono andati incontro subisca un’inversione parziale o completa. Scopo di questo lavoro è quello di effettuare una revisione sistematica della letteratura circa il ruolo svolto dai tre farmaci nell’eziopatogenesi dell’ipertrofia gengivale e quali opzioni terapeutiche dunque mettere in atto nel management del paziente affetto da una crescita eccessiva della gengiva.

Materiali e metodi

È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura tramite tre banche dati: Medline (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed), Google Scholar (http://scholar.google.it/) ed Embase (http://www.elsevier.com/online-tools/embase). Per effettuare la ricerca sono state scelte le parole chiave: «Drug-induced gingival overgrowth», «Cyclosporin-induced gingival overgrowth», «Phenytoin-induced gingival overgrowth», «Nifedipine- induced gingival overgrowth», «Management of drug-induced gingival overgrowth». Successivamente sono stati inseriti i seguenti limiti di ricerca: human and/or animals, dental journals, clinical trial, randomized controlled trial, review. Sono stati quindi considerati gli articoli che mostravano il ruolo dei tre farmaci nei meccanismi di eziopatogenesi dell’ipertrofia gengivale associata a farmaci e sono stati selezionati quegli articoli che mostravano le varie metodiche terapeutiche (di tipo non chirurgico, chirurgico e sostitutivo farmacologico). Il numero di articoli proposti dal database Pubmed è risultato il seguente: senza limiti = 694, con limiti = 74, da Google Scholar: senza limiti = 8.314, con limiti = 0 e da Embase: senza limiti = 677, con limiti = 34, per un totale quindi di 108 articoli visionati.

Risultati

Aspetti eziopatogenetici, diagnostici e farmacologici dell’ipertrofia gengivale indotta da farmaci

Caratteristiche cliniche e meccanismidi eziopatogenesi
L’aumento di volume secondario all’assunzione di farmaci comprende quei quadri clinici che insorgono per azione diretta o indiretta del farmaco stesso e regrediscono dopo la sua sospensione. Kimball² è stato uno dei primi a evidenziare una correlazione tra aumento del volume gengivale e terapia farmacologica, descrivendo l’insorgenza di iperplasia gengivale in soggetti epilettici. Altri farmaci sono stati individuati quali fattori iatrogeni di iperplasia gengivale, fra questi i meglio studiati sono la ciclosporina e la nifedipina.

Epidemiologia. La difenilidantoina è uno dei farmaci più usati nelle crisi epilettiche, essendo impiegato in circa il 30% dei pazienti affetti da epilessia. Sempre secondo Kimball² si è riscontrato che il farmaco induce AV nel 40-50% dei pazienti, è più frequente nei giovani e nei bambini e non esiste una correlazione con il sesso e la razza. Anche la ciclosporina, farmaco emergente non solo nei trapianti di organo ma anche in altre patologie con alterata risposta immunitaria, induce AV gengivale. Calne et al.³ e Starzl et al.⁴ sono stati i primi a riportare l’effetto collaterale del farmaco. La prevalenza dell’AV nei campioni esaminati non è sempre concorde, infatti la percentuale varia da un minimo del 6% a un valore massimo del 70%. La patologia si riscontra più frequentemente in bambini e adolescenti e nei soggetti trapiantati, non rilevandosi una predilezione di sesso, anche se alcune indagini riportano una maggiore prevalenza nelle donne¹. Altro farmaco che recentemente si è osservato indurre AV è la nifedipina, sostanza calcioantagonista; secondo uno studio condotto da Barak e collaboratori⁵ si è rilevato che l’iperplasia gengivale insorge in circa il 15% dei soggetti con una prevalenza nel sesso maschile.

Eziopatogenesi. Secondo una recente revisione condotta da Marshall e Bartold⁶, la difenilidantoina è stato il primo farmaco correlato ad AV gengivale; a partire dall’osservazione di Kimball² numerosi lavori hanno cercato di spiegare il meccanismo patogenetico dell’AV indotto da questo farmaco. Si è ipotizzato inizialmente che il farmaco, alterando i meccanismi della risposta immunitaria dell’ospite, determini AV o che l’ipertrofia possa essere correlata a una più facile suscettibilità all’infiammazione dei tessuti parodontali per la riduzione delle IgA sieriche e salivari, secondaria all’uso cronico della difenilidantoina. Ma ormai si è concordi che nella patogenesi dell’AV giocano un ruolo fondamentale i fattori irritativi locali e un’azione diretta del farmaco a livello parodontale. Secondo Uzel et al.⁷ si è, inoltre, prospettato che il farmaco agisca direttamente a livello parodontale, azione che potrebbe essere svolta prevalentemente sulle masts cells, con la degranulazione di tali cellule e la liberazione di istamina, eparina e acido ialuronico nel tessuto gengivale; tali sostanze, metabolizzate dai fibroblasti, stimolerebbero la produzione del collagene. Il farmaco determinerebbe inizialmente un’ipercellularità dei fibroblasti e un successivo incremento della sostanza fondamentale.

Secondo Ayanoglou e Lesty⁸, il quadro clinico e istologico della AV indotto da ciclosporina è molto simile a quello del quadro sopra descritto. La ciclosporina, o un suo metabolita, sembrano agire su alcuni ceppi di fibroblasti. Il meccanismo patogenetico potrebbe essere correlato alla risposta cellulo-mediata, non bloccata dalla ciclosporina, che stimolerebbe la proliferazione dei fibroblasti e del collagene. La notevole presenza di plasmacellule a livello gengivale ha, tuttavia, indotto a pensare che l’AV possa essere secondario a una ipersensibilità individuale al farmaco o al suo metabolita, favorita dall’inibizione dei linfociti T; pertanto l’AV può essere secondario a una predisposizione individuale, che risulta accentuata dalla presenza di fattori irritativi locali¹. La nifedipina, invece, è un farmaco calcioantagonista e pertanto blocca i canali di membrana voltaggio dipendenti del e inibisce l’ingresso all’interno della cellula, con conseguente riduzione della sua concertazione intracellulare¹.

Secondo Glossmann et al.⁹, l’azione del farmaco si svolge anche a livello parodontale, prevalentemente sui fibroblasti. Tale meccanismo d’azione rende sovrapponibile la patogenesi dell’AV da parte di nifedipina e difenilidantoina. La riduzione del flusso del  potrebbe portare a una riduzione dell’attività dell’ATP-asi  dipendente, con risparmio intracellulare di ATP. Tale risparmio di ATP potrebbe essere utilizzato nella sintesi di glicosaminoglicani con formazione di vacuoli elettrondensi all’interno dei fibroblasti. Secondo Hassell e Sobhani¹⁰, l’AV sarebbe quindi secondario a un aumento della sostanza fondamentale e non può essere escluso che anche una ridotta degradazione del collagene abbia un ruolo nella genesi dell’AV.

Clinica. Sempre secondo D’Angelo et al.¹, i segni clinici dell’ipertrofia gengivale secondaria a difenilidantoina si presentano generalmente circa 2-3 mesi dopo l’inizio della terapia, con massima severità dopo circa 12-18 mesi; si presentano invece dopo circa 3-6 mesi di terapia con ciclosporina (anche se vengono riportati casi con insorgenza a un mese e a oltre un anno dall’inizio della somministrazione) e dopo circa 4-6 mesi per quanto riguarda la nifedipina.
I quadri clinici secondari ai tre farmaci sono molto simili tra loro: da un punto di vista topografico l’AV si localizza prevalentemente in corrispondenza del contorno papillare e marginale e con interessamento dei sestanti anteriori e del versante vestibolare, mentre è rara l’insorgenza dell’AV in zone edentule18. All’aspetto, la superficie gengivale si presenta lobulata, prevalentemente in corrispondenza del contorno marginale e papillare; il tessuto gengivale, in assenza di un processo infiammatorio, si presenta denso, resiliente e con scarsa tendenza al sanguinamento. Di contro la presenza di fattori irritativi locali rende la gengiva edematosa, arrossata, di consistenza ridotta e con presenza di sanguinamento spontaneo. Nelle forme gravi la gengiva può coprire quasi completamente la corona clinica degli elementi dentari, con presenza di masse lobulate, separate, più o meno completamente, da scissure verticali e pseudo tasche¹⁸.

Terapia non chirurgica, chirurgica e farmacologica sostitutiva dell’ipertrofia gengivale indotta da farmaci

Difenilidantoina, ciclosporina e nifedipina sono farmaci che hanno, mediante meccanismi patogenetici diversi, un’azione diretta sul parodonto¹⁷. Secondo uno studio del 1991 di Seymour e Smith¹¹, sull’effetto del controllo della placca su pazienti in terapia con ciclosporina, si può affermare che il ruolo della placca, quale fattore scatenante o favorente l’AV secondario a farmaci, è senza dubbio primario, essendo stata dimostrata l’esistenza di una correlazione statistica tra presenza di fattori irritativi locali e ipertrofia gengivale. Inoltre, Somacerra et al. (1997) hanno riportato una riduzione media del 12% dell’ipertrofia a seguito della seduta di igiene orale professionale. Tuttavia, non sempre un perfetto controllo della placca può prevenire un AV; secondo Mavrogiannis et al.¹², se la morfologia gengivale non consente un controllo della placca, allora si deve attuare una terapia chirurgica. Sempre secondo Mavrogiannis et al.¹³ tale terapia si basa, attualmente, su tecniche quali la gengivectomia, la chirurgia a lembo, l’elettrochirurgia e l’incisione laser. Se dopo la chirurgia si presenta una recidiva, essa sarà sempre di grado modesto e legata alla sola azione diretta del farmaco a livello parodontale. L’AV secondario alla somministrazione dei farmaci descritti può essere anche eliminato mediante sostituzione con altri farmaci*, che non presentano come effetto collaterale l’ipertrofia gengivale. Secondo James et al.¹⁴, sebbene un simile cambiamento di farmaco possa migliorare a livello clinico l’ipertrofia dei tessuti gengivali, esso non comporterebbe però necessariamente la risoluzione completa di questa ipertrofia.

Discussione

Dall’analisi della letteratura effettuata, si può osservare che i quadri clinici e istologici dell’ipertrofia gengivale causati da ciclosporina-A, fenitoina e dalla famiglia delle diidropiridine sostituite sono sorprendentemente simili. Tuttavia, la natura chimica di queste diverse classi di farmaci è ampiamente disparata. Si potrebbe ipotizzare, quindi, che possano essere solo alcuni metaboliti di questi farmaci a provocare la reazione del tessuto connettivo, piuttosto che i composti genitori.

Vi è ora un accordo generale che le lesioni da ipertrofia gengivale contengano tessuti connettivi fibrotici con i vari livelli di infiammazione e di un epitelio gengivale di volume maggiore. I gradi di infiammazione, fibrosi, cellularità dipendono dalla durata, dalla dose, dall’identità del farmaco, dalla qualità dell’igiene orale e dalla suscettibilità individuale che deriva da fattori genetici e influenze ambientali. Mentre l’incidenza dell’ipertrofia gengivale indotta da farmaci si riscontra nel 65% degli epilettici, nel 70% dei pazienti sottoposti a trapianto e nel 30% dei soggetti ipertesi, esiste una variazione di prevalenza e gravità nell’ambito clinico.

Oltre a essere deturpanti e scomode per i pazienti, le forme di ipertrofia gengivale, che siano esse moderate o gravi, mettono in pericolo l’igiene orale e possono portare a un aumento di accumulo di microrganismi a livello sottogengivale. La terapia dell’ipertrofia indotta da farmaci sembrerebbe essere più semplicemente realizzata attraverso l’uso di farmaci alternativi, che non inducono un’eccessiva crescita gengivale.

Il trattamento della lesione gengivale può essere complicato a causa dell’infiammazione sovrapposta al tessuto fibrotico. Tradizionalmente, la terapia parodontale offre la rimozione della componente infiammatoria attraverso scaling e root planing, seguita dall’asportazione della gengiva.

Per i pazienti con grave ed eccessiva ipertrofia gengivale e che necessitano di terapia farmacologica continua per motivi medici, la gengivectomia deve essere ripetuta periodicamente. In sintesi, si deve prevedere che l’ipertrofia gengivale indotta da farmaci continuerà a essere un problema, finché non saranno sviluppati e pienamente utilizzati farmaci sicuri e affidabili per controllare queste condizioni sistemiche.

Conclusioni

Ulteriori studi sono necessari per definire quegli aspetti unici, a livello metabolico, del metabolismo della matrice extracellulare; inoltre, una maggiore comprensione delle interazioni tra due o più farmaci, la risposta immunitaria innata e acquisita, le citochine e fattori di crescita, le cellule del tessuto gengivale epiteliale e connettivo forniranno più informazioni dettagliate a livello molecolare e del meccanismo che, in ultima analisi, hanno rilevanza terapeutica per la prevenzione e il trattamento dell’ipertrofia gengivale. La realizzazione di questi obiettivi contribuirà al miglioramento della salute orale e sistemica.

*ciclosporina con tacrolimus, sirolimus, prednisone, azatioprina; fenitoina con carbamazepina, valproato sodico; nifedipina con atenololo, enalpril, verapamil^15,16.

Corrispondenza
Laura Mantovani
laura.mantovani8822@gmail.com

¹Reparto di Ortognatodonzia, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico
²MD, DDS, Dirigente Medico I° livello, Reparto di Ortognatodonzia, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico
³Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico, Direttore Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi Dentaria