Attuali protocolli nel trattamento del tumore

Riassunto
La cheratocisti odontogena, dal 2005 classificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come tumore odontogeno cheratosico, è una lesione benigna, localmente aggressiva, con un’alta tendenza alla recidiva. La sua variante ortocheratinizzata non è inclusa nella classificazione tumorale ed è considerata una cisti odontogena. Poiché l’enucleazione chirurgica si rivela spesso insufficiente per il suo trattamento, ulteriori metodiche sono state proposte con l’intento di rimuovere ogni residuo epiteliale e ridurre il rischio di recidiva, tra cui: l’ostectomia periferica, l’utilizzo della soluzione di Carnoy o della crioterapia con azoto liquido in aggiunta all’enucleazione, la resezione del tumore en-bloc. L’obiettivo del presente lavoro è eseguire una revisione delle pubblicazioni disponibili per far luce sul trattamento più indicato per il tumore odontogeno cheratosico e su eventuali linee guida fornite dalla letteratura scientifica.

Summary
Current protocols in the treatment of keratocystic odontogenic tumor (keratocyst): a literature review
The odontogenic keratocyst, classified by the World Health Organization as keratocystic odontogenic tumor since 2005, is a benign lesion, locally aggressive, with a high tendency to recur. Its ortho-keratinized variant is not included in the tumor classification and it is considered as an odontogenic cyst. As the surgical enucleation is often insufficient for its treatment, additional methods have been proposed with the aim to remove any epithelial remnants and to reduce the risk of recurrence, including: the peripheral ostectomy, the use of Carnoy’s solution or cryotherapy with liquid nitrogen and the resection of the tumor enbloc. The aim of this paper is to perform a review of available publications to shed light on the best treatment for the keratocystic odontogenic tumor and on any guidelines provided by the scientific literature.

Sara Giglio¹
Matteo Chiapasco^1
1Unità di Chirurgia orale (Direttore Prof. Matteo Chiapasco), Clinica Odontoiatrica
– Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università degli Studi di Milano

La cheratocisti odontogena, descritta per la prima volta da Philipsen nel 1956, è una lesione benigna, localmente aggressiva, con un’alta tendenza alla recidiva, tanto che dal 2005 è stata riclassificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come tumore odontogeno cheratosico. La sua variante ortocheratinizzata non è inclusa nella classificazione tumorale ed è considerata una cisti odontogena. Si localizza nelle ossa mascellari ma vi è evidenza di sviluppo di cheratocisti anche nei tessuti molli. Rappresenta tra il 2 e l’11% delle cisti mascellari, può presentarsi a tutte le età con un rapporto uomo:donna di circa 2:1. Origina probabilmente da resti della lamina dentaria che persistono nei tessuti subepiteliali al termine dell’odontogenesi e può manifestarsi in varie forme cliniche; è di solito uniloculare ma può essere anche pluriloculare e talvolta associarsi ad altre patologie sotto forma di sindrome (sindrome di Gorlin-Goltz o sindrome nevo-baso-cellulare). Quest’ultima è caratterizzata da carcinomi baso-cellulari cutanei, presenza di cheratocisti odontogene multiple, coste bifide, protuberanze in regione parietale e frontale, calcificazioni della falce cerebrale, fossette palmari e plantari, ereditarietà autosomica dominante. Spesso asintomatiche, le cheratocisti, che d’ora in avanti chiameremo tumori cheratosici, possono essere scoperte occasionalmente in seguito a indagini radiografiche oppure si possono manifestare clinicamente in stadi avanzati, dopo aver già eroso le corticali mascellari o creato dislocazione di strutture anatomiche o di elementi dentari o a seguito di sovrainfezione. Il comportamento aggressivo di questa lesione è stato ascritto all’alta cellularità del suo epitelio e a un’attività mitotica rilevante; numerosi studi hanno inoltre dimostrato, a supporto della sua natura tumorale, l’evidenza della perdita di alcuni alleli in determinati geni per la soppressione dei tumori o alterazioni epigenetiche di geni oncosoppressori¹. Il metodo tradizionale per il trattamento del tumore cheratosico, se escludiamo la marsupializzazione (peraltro usata raramente, anche alla luce della riclassificazione della lesione come tumore), è l’enucleazione chirurgica ma, a causa delle frequenti recidive, questo approccio si rivela spesso insufficiente. Il sottile epitelio che la delimita spesso non riesce a essere completamente rimosso e cisti satelliti o cisti figlie possono svilupparsi in seguito all’enucleazione della lesione primaria. Ulteriori trattamenti sono stati proposti, come l’ostectomia periferica, la resezione del tumore e dell’osso periferico in blocco, oppure l’utilizzo della soluzione di Carnoy o della crioterapia con azoto liquido in aggiunta all’enucleazione. Tutti hanno l’intento di rimuovere completamente ogni residuo epiteliale per ridurre il rischio di recidiva. L’obiettivo del presente lavoro è eseguire una revisione delle pubblicazioni disponibili per far luce sul trattamento più indicato per il tumore odontogeno cheratosico e su eventuali linee guida fornite dalla letteratura scientifica.

Materiali e metodi

Criteri di inclusione. La base di questa revisione è rappresentata dagli articoli clinici pubblicati in lingua inglese nei quali si fa espressamente riferimento al trattamento del tumore cheratosico. Sono stati inclusi: revisioni della letteratura, studi retrospettivi, studi prospettici e case series ed esclusi i case report a causa dell’insufficiente informazione fornita da una limitata casistica per poter trarre conclusioni significative sul trattamento.
Tipo di interventi. Sono stati analizzati gli studi relativi alle varie metodiche di trattamento del tumore cheratosico associate o meno ad altre sindromi (sindrome di Gorlin-Goltz o carcinoma nevo-baso-cellulare). Sono stati invece esclusi dalla trattazione tutti quegli articoli riferiti al trattamento, oltre che dei tumori cheratosici, anche di altre cisti odontogene, che non facessero distinzioni nette tra le metodiche di trattamento adottate nel caso dei tumori cheratosici.
Metodo di ricerca. Gli articoli pubblicati in lingua inglese sono stati selezionati con una ricerca computerizzata su PUBMED senza limiti temporali. Le parole chiave utilizzate per la ricerca comprendono: odontogenic keratocyst, keratocyst, odontogenic tumor, treatment, surgery. Ulteriori articoli sono stati identificati dalla bibliografia degli articoli selezionati.
Criteri di selezione ed estrazione dei dati. I titoli e gli abstract di tutti gli articoli selezionati sono stati esaminati. Gli studi che rispondevano ai criteri di inclusione o dei quali vi erano sufficienti dati nel titolo e nell’abstract per prendere una chiara decisione sono stati analizzati “full text”.

Risultati

Sono stati individuati più di 2000 titoli di articoli: tra questi sono stati selezionati 210 studi e infine 49 pubblicazioni sono state incluse nella presente revisione. Numerosi studi in letteratura trattano i tumori cheratosici: molti si concentrano sulle caratteristiche istologiche di queste lesioni, sul comportamento aggressivo che ne evidenzia la similitudine con gli altri tumori odontogeni, sulla ricerca e sulle future possibilità terapeutiche basate su un approccio molecolare per ridurre la necessità di chirurgie invasive^1-3. Al contrario, pochi articoli trattano con un approccio sistematico il trattamento. Sebbene non venga sempre specificato il numero di pazienti inclusi nello studio e il numero complessivo delle lesioni trattate, sono stati analizzati oltre 2400 casi di tumori odontogeni cheratosici su più di 2300 pazienti. Sono state identificate 8 revisioni^1,2,4-9, 1 studio prospettico¹⁰, 38 studi retrospettivi^11-48 e 2 case series^49-50. Molti studi retrospettivi analizzano, all’interno di un arco temporale, i tumori cheratosici trattati con metodiche differenti e la percentuale di recidive^{10-13,17-22,24,26,27,30,32-33,35,37,39-42,44-46,48}. L’incidenza di recidive riportate dopo il trattamento dei tumori cheratosici varia tra lo 0% e il 62%, in base alla metodica utilizzata. Alcuni Autori analizzano un’unica modalità di trattamento: l’enucleazione^14,15,36,47, la marsupializzazione⁵⁰, l’enucleazione associata a crioterapia con azoto liquido^25,34,49, l’iniziale enucleazione seguita nei casi di recidive dalla resezione^29,43, la resezione²⁸. L’utilizzo di decompressione o marsupializzazione è stato proposto sia come trattamento preliminare alla enucleazione per ridurre il volume della cavità cistica^23,31 sia come trattamento definitivo⁵⁰. La decompressione e l’irrigazione dei tumori cheratosici per alcuni mesi sembrano essere in grado di cambiare l’istologia dell’epitelio cistico esitando spesso in una perdita della cheratinizzazione⁵¹. È dimostrato che isole epiteliali o microcisti siano localizzate esclusivamente nella mucosa cistica e non nell’osso e che per ridurre il rischio di recidiva sia importante rimuovere ogni possibile residuo mucoso. Alla luce di questa evidenza viene argomentato in letteratura un approccio chirurgico razionale al trattamento di questa lesione da Stoelinga e Voorsmith^10,38,44,52. Poiché il tumore odontogeno cheratosico deve essere messo in diagnosi differenziale con l’ameloblastoma, viene inoltre proposto un albero decisionale per il trattamento delle due tipologie di lesioni⁵³. Vengono citati anche trattamenti meno comuni, come la “Brosch procedure” che prevede la rimozione della corticale vestibolare alla lesione per permettere al chirurgo di visualizzare ed enucleare completamente il tumore⁵⁴, oppure l’enucleazione e il curettage di lesioni di grandi dimensioni sotto visione endoscopica, sempre nell’intento di poter visualizzare meglio l’intera area di intervento⁵⁵. Sebbene alcuni studi suggeriscano l’utilizzo di innesti ossei dopo l’enucleazione, è dimostato che la rigenerazione ossea avviene spontaneamente dopo la rimozione di lesioni cistiche anche ampie senza necessità di utilizzare materiali da riempimento⁵⁶. Questo semplifica la procedura chirurgica, riduce i costi economici e biologici e il rischio di complicanze post-operatorie. L’utilizzo della resezione “en-bloc” come trattamento iniziale sembrerebbe esageratamente invasiva se non richiesta da particolari situazioni anatomiche, mentre tecniche come l’utilizzo del liquido di Carnoy dopo l’enucleazione presenterebbero un rapporto costi-benefici adeguato all’intento di eliminare i residui cellulari senza incrementare il rischio chirurgico, e comunque nel rispetto delle strutture anatomiche che non devono venirvi in contatto. Allo stesso modo anche la mucosa sovrastante la cisti dovrebbe essere accuratamente rimossa.